| الوصف: |
Transdermal drug delivery is one of the alternative routes for delivery of drugs in order to circumvent the first-pass metabolism of the gastro-intestinal (GI) tract. Microneedles , which is the object of this research, forms one of the several methods for transdermal drug delivery. Of the several advantages that microneedles offer over the other available methods, a primary one is its lack of restriction on the molecular size of the drug being delivered. Thus, large molecule drugs can be delivered which is not possible with many of the other methods. It can be made by low-cost processes on a large scale and its usage could be relatively simple by a patient, compared to other methods. In this research, a mosquito s fascicle has been the original source of inspiration. Subsequently, the designed microneedle tip is bevel-shaped like that of the mosquito. The state-of-the-art research in microneedles is reviewed and the gap in the research defined. Thus, the objective of this work is to design and fabricate out-of-plane, high-aspect ratio, hollow, polymer microneedles with sharp tips on a platform by following a step-by-step monolithic fabrication approach comprising moulding and photolithography techniques. The structural material selected for making the microneedles and its adjoining platform, is an epoxy-based photopatternable polymer called SU-8. Essentially, SU-8 is moulded on a pre-etched Si mould and patterned by UV radiation to form the microneedle shafts and the base platform. Thus, no Deep Reactive Ion Etching (DRIE) techniques are employed here. A novel anti-reflective coating of Cr-black is used here for the first time to prevent internal cross-linking of the microneedle bore. Innovative shapes of microneedle tips and cross-sections together with the achieved high-aspect ratio structures and sharp tips, sets this work apart from other similar works performed in the field. Further, tests and characterizations on the fabricated microneedle arrays shows that the microneedles are quite strong (average compressive failure force of about 235 mN per microneedle while skin insertion force for microneedle of similar dimensions is about 100 mN) in spite of their high-aspect ratio design. The hollow lumens of the microneedles are also continuous through the thickness of the platform resulting in openings on the rear side of the platforms. A basic though novel applicator has been designed for integration with the fabricated microneedles. Using this, it was demonstrated by a microfluidic test that the microneedles are open throughout their entire shaft lengths. Furthermore, preliminary cytotoxicity tests performed on the fabricated microneedle arrays strongly indicate that the structural material SU-8 used here is non-toxic. Het toedienen van medicijnen doorheen de huid is één van de mogelijkheden om vertering van hiervoor gevoelige stoffen in het gastro-intestinaal systeem te vermijden, wat bij orale inname een probleem kan zijn. Eén van de mogelijkheden om doorheen de huid toe te dienen is met behulp van micronaaldjes, het onderwerp van deze thesis. Dit biedt verschillende voordelen tegenover andere methoden, zoals pijnloosheid en het niet onderhevig zijn aan een beperking op de moleculegrootte van het toegediende geneesmiddel. Dit is vaak een probleem bij andere methoden. Verder is fabricatie in grote hoeveelheden relatief goedkoop en is het gebruik eenvoudig. De micronaaldjes gepresenteerd in dit onderzoekswerk zijn geïnspireerd door het de naald van de steekmug, en heeft een ontwerp met o.a. gelijkaardige afschuining. In dit werk wordt eerst de stand der techniek op het gebied van micronaald fabricatie en mogelijke verbeteringen besproken. Het doel van het onderzoek wordt dan scherpgesteld: het fabriceren van slanke, scherpe, holle polymeer micronaaldjes op een platform met behulp van lithografische technieken die goed opschalen.Het geselecteerde materiaal is het fotopatroneerbaar epoxy SU-8. In essentie komt het fabricatieproces neer op het lithografisch patroneren van SU-8 op een silicium mal, die uitgeëtste holtes bevat die de scherpe bovenkant van de micronaaldjes definiëren.Het gebruik van een chromium zwart anitreflectieve laag is geïntroduceerd om ongewenste patronen, bijvoorbeeld het opvullen van de holle naaldjes, ontstaan door reflecties tijdens SU-8 lithografie te vermijden.Door de vernieuwingen op fabricatiegebied waardoor zeer grote hoogte-breedteverhoudingen en scherpes mogelijk werden bij lithografische fabricatie en innovatief ontwerp werd de stand der techniek verbeterd. Tijdens tests bleken de micronaaldjes voldoende sterk (breekspanning rond de 235 mN per naaldje) ondanks het slanke en hoge profiel. Stromingstests bewijzen verder de goede werking van de gefabriceerde naaldjes, en het ontbreken van blokkeringen. Tenslotte wijzen eerste testen op cytotoxiciteit uit dat het gebruikte materiaal niet toxisch is. ABSTRACT V SAMENVATTING VII PREFACE & ACKNOWLEDGEMENT IX TABLE OF FIGURES XV LIST OF TABLES XXIII 1 INTRODUCTION 1 1.1 TRANSDERMAL DRUG DELIVERY 2 1.1.1 A brief introduction 2 1.1.2 Types of transdermal drug delivery 4 1.1.3 Brief design considerations w.r.t. skin structure 5 1.1.4 Why microneedles? 6 1.2 RESEARCH GOAL 8 2 MICRONEEDLE THEORY, PRIOR ART & APPLICATIONS 9 2.1 WORKING PRINCIPLE – DIFFERENT ARCHITECTURES 10 2.2 PRIOR ART RESEARCH IN MICRONEEDLES 13 2.2.1 Solid microneedles 13 2.2.2 Solid coated microneedles 17 2.2.3 Solid dissolvable microneedles 18 2.2.4 Hollow microneedles 19 2.3 APPLICATIONS 23 3 DESIGN 27 3.1 DESIGN INSPIRATION 28 3.2 DESIGN OBJECTIVES 29 3.3 CHOICE OF STRUCTURAL MATERIAL 31 3.3.1 Material considerations 31 3.3.2 Final Choice of Material - SU-8 31 3.3.3 Properties of SU-8 32 3.4 MECHANICAL DESIGN 33 3.4.1 Individual Microneedle 33 3.4.2 Microneedle Array (MNA) 38 4 PROCESS DESIGN & FABRICATION 41 4.1 INTRODUCTION TO THE PROCESS 42 4.2 GOALS & CHALLENGES OF THE PROCESS 43 4.3 A FUNDAMENTAL PRINCIPLE OF FABRICATION 45 4.4 BASIC PROCESS DESIGN 48 4.4.1 A basic principle of SU-8 48 4.4.2 The basic process flow 48 4.4.3 Basic process: discussion, issues and results 49 4.5 INTERMEDIATE PROCESS DESIGN 61 4.5.1 Introduction to tip sharpening 61 4.5.2 Tip sharpening design – principle of moulding 61 4.5.3 Process flow incorporating tip sharpening 62 4.5.4 Intermediate process: results, issues and discussion 68 4.6 ADVANCED PROCESS DESIGN 73 4.6.1 The platform – what? why? 73 4.6.2 Fabrication options for platform layer 73 4.6.3 Advanced Process Design: Results, Issues & Discussion 74 4.7 FINAL OPTIMIZATION OF THE PROCESS 81 4.7.1 Resolving vital issues 81 4.7.2 Final process flow 85 4.7.3 Final results from optimized process: a discussion 88 4.8 CONCLUSION 94 5 DEVICE TESTS & CHARACTERIZATION 97 5.1 MICRONEEDLE TESTING 98 5.1.1 Mechanical tests 98 5.1.2 Microfluidic test 115 5.1.3 Preliminary biological tests 119 5.2 CONCLUSION 120 6 CONCLUSION & FUTURE WORK 125 6.1 KEY CONTRIBUTIONS 126 6.2 CONCLUDING REMARKS 127 6.3 FUTURE WORK 128 6.3.1 Broad issues 128 APPENDIX I: LIST OF ABBREVIATIONS 135 APPENDIX II: LIST OF SYMBOLS 137 APPENDIX III: LIST OF PUBLICATIONS 139 APPENDIX IV: CURRICULUM VITAE 141 BIBLIOGRAPHY 143 nrpages: 181 status: published |
