التفاصيل البيبلوغرافية
| العنوان: |
Epidermal growth factor receptor activity upregulates lactate dehydrogenase A expression, lactate dehydrogenase activity, and lactate secretion in cultured IB3-1 cystic fibrosis lung epithelial cells. |
| المصدر: |
Biochemistry & Cell Biology. 2021, Vol. 99 Issue 4, p476-487. 12p. |
| مصطلحات موضوعية: |
*CHLORIDE channels, *EPIDERMAL growth factor receptors, *LACTATE dehydrogenase, *MONOCARBOXYLATE transporters, *CYSTIC fibrosis transmembrane conductance regulator, *CYSTIC fibrosis, *PULMONARY fibrosis, *EPITHELIAL cells |
| الملخص (بالإنجليزية): |
Cystic fibrosis (CF) is caused by mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene. It has been postulated that reduced HCO3− transport through CFTR may lead to a decreased airway surface liquid pH. In contrast, others have reported no changes in the extracellular pH (pHe). We have recently reported that in carcinoma Caco-2/pRS26 cells (transfected with short hairpin RNA for CFTR) or CF lung epithelial IB3-1 cells, the mutation in CFTR decreased mitochondrial complex I activity and increased lactic acid production, owing to an autocrine IL-1β loop. The secreted lactate accounted for the reduced pHe, because oxamate fully restored the pHe. These effects were attributed to the IL-1β autocrine loop and the downstream signaling kinases c-Src and JNK. Here we show that the pHe of IB3-1 cells can be restored to normal values (∼7.4) by incubation with the epidermal growth factor receptor (EGFR, HER1, ErbB1) inhibitors AG1478 and PD168393. PD168393 fully restored the pHe values of IB3-1 cells, suggesting that the reduced pHe is mainly due to increased EGFR activity and lactate. Also, in IB3-1 cells, lactate dehydrogenase A mRNA, protein expression, and activity are downregulated when EGFR is inhibited. Thus, a constitutive EGFR activation seems to be responsible for the reduced pHe in IB3-1 cells. [ABSTRACT FROM AUTHOR] |
| Abstract (French): |
La fibrose kystique (FK) est causée par des mutations dans le gène CFTR. Il a été postulé qu'un transport réduit du HCO3– à travers le CFTR dans la FK pourrait entraîner une diminution du pH du liquide à la surface des voies respiratoires. En revanche, d'autres chercheurs n'ont signalé aucune modification du pH extracellulaire (pHe). Les auteurs ont récemment signalé que dans les cellules de carcinome Caco-2/pRS26 (shARN pour le CFTR) ou les cellules d'épithélium pulmonaire de FK IB3-1, la défaillance du CFTR diminuait l'activité du complexe I mitochondrial en raison d'une boucle autocrine impliquant l'IL-1β et d'une augmentation de la production d'acide lactique. Le lactate sécrété expliquait la réduction du pHe, puisque l'oxamate rétablissait complètement le pHe. Ces effets ont été attribués à la boucle autocrine de l'IL-1β et aux kinases de signalisation c-Src et JNK agissant en aval. Ils montrent ici que le pHe des cellules IB3-1 peut être ramené à des valeurs normales (∼7,4) par une incubation avec les inhibiteurs AG1478 ou PD168393 du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR, HER1, ErbB1). L'inhibiteur PD168393 rétablissait entièrement les valeurs du pHe des cellules IB3-1, ce qui suggère que la réduction du pHe est principalement due à l'augmentation de l'activité de l'EGFR et au lactate. De plus, dans les cellules de FK IB3-1, l'ARNm de la LDHA, l'expression et l'activité de la protéine sont régulées à la baisse par l'inhibition de l'EGFR. Ainsi, une activation constitutive de l'EGFR semble être responsable de la réduction du pHe dans les cellules de FK IB3-1. [Traduit par la Rédaction] [ABSTRACT FROM AUTHOR] |
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