المؤلفون: Grünwald, Viktor, Ivanyi, Philipp, Zschäbitz, Stefanie, Wirth, Manfred, Staib, Peter, Schostak, Martin, Dargatz, Philip, Müller, Lothar, Metz, Michael, Bergmann, Lothar, Grüllich, Carsten

المساهمون: Grünwald, Viktor, Ivanyi, Philipp, Zschäbitz, Stefanie, Wirth, Manfred, Staib, Peter, Schostak, Martin, Dargatz, Philip, Müller, Lothar, Metz, Michael, Bergmann, Lothar, Grüllich, Carsten

العلاقة: https://resolver.sub.uni-goettingen.de/purl?gro-2/133198Test; S0302283823030907

الإتاحة: https://doi.org/10.1016/j.eururo.2023.09.004Test
https://resolver.sub.uni-goettingen.de/purl?gro-2/133198Test

المؤلفون: Schinköthe, Timo, Tonk, Christian, Kates, Ronald, Küemmel, Sherko, Cardoso, Fatima, Harbeck, Nadia, Staib, Peter, Schmidt, Annette

المصدر: Schinköthe, Timo; Tonk, Christian; Kates, Ronald; Küemmel, Sherko; Cardoso, Fatima; Harbeck, Nadia; Staib, Peter; Schmidt, Annette: Abstract OT3-33-01: Prospective, Multi-Center, Artificial Intelligence Study for Early Prediction of Serious Events under Treatment Is Now Open for Recruitment in Breast Cancer - OMCAT Trial in Progress. San Antonio Breast Cancer Symposium 2022, 2023

العلاقة: http://athene-forschung.unibw.de/node?id=146200Test; https://doi.org/10.1158/1538-7445.SABCS22-OT3-33-01Test

الإتاحة: https://doi.org/10.1158/1538-7445.SABCS22-OT3-33-01Test
http://athene-forschung.unibw.de/node?id=146200Test

المؤلفون: Niederwieser, Dietger, Lang, Thomas, Krahl, Rainer, Heinicke, Thomas, Maschmeyer, Georg, Al-Ali, Haifa Kathrin, Schwind, Sebastian, Jentzsch, Madlen, Cross, Michael, Kahl, Christoph, Wolf, Hans-Heinrich, Sayer, Herbert, Schulze, Antje, Dreger, Peter, Hegenbart, Ute, Krämer, Alwin, Junghanss, Christian, Mügge, Lars-Olof, Hähling, Detlev, Hirt, Carsten, Späth, Christian, Peter, Norma, Opitz, Bernhard, Florschütz, Axel, Reifenrath, Kolja, Zojer, Niklas, Scholl, Sebastian, Pönisch, Wolfram, Heyn, Simone, Vucinic, Vladan, Hochhaus, Andreas, Aul, Carlo, Giagounidis, Aristoteles, Balleisen, Leopold, Oldenkott, Bernd, Staib, Peter, Kiehl, Michael, Schütte, Wolfgang, Naumann, Ralph, Eimermacher, Hartmut, Dörken, Bernd, Sauerland, Cristina, Lengfelder, Eva, Hiddemann, Wolfgang, Wörmann, Bernhard, Müller-Tidow, Carsten, Serve, Hubert, Schliemann, Christoph, Hehlmann, Rüdiger, Berdel, Wolfgang E.

المساهمون: Universität Leipzig

المصدر: Annals of Hematology ; volume 102, issue 3, page 547-561 ; ISSN 0939-5555 1432-0584

مصطلحات موضوعية: Hematology, General Medicine

الوصف: A randomized inter-group trial comparing more intensive treatment strategies to a common standard arm 3 + 7 (CSA) was conducted in patients with non-M3 AML. Untreated patients ≥ 60 years were allocated to the CSA ( n = 132) or to the study group arms ( n = 1154) of the AMLCG (TAD/HAM versus HAM/HAM ± G-CSF followed by TAD and maintenance) and the OSHO (intermediate-dose ara-C/mitoxantrone followed by ara-C/mitoxantrone). Median age of the 1147 eligible patients was 69 (range 60–87) years. CR/CRi status at 90 days was not significantly different between the CSA (54% (95%CI: 45–64)) and the study group arms (53% (95%CI: 47–60) and 59% (95%CI: 58–63)). The five-year event-free survival (EFS) probability (primary endpoint) was 6.2% (95%CI: 2.7–14.0) in the CSA, 7.6% (95%CI: 4.5–12.8) in study group A and 11.1% (95%CI: 9.0–13.7) in B. The 5-year OS was 17.2% (95%CI: 11.0–26.9), 17.0% (95%CI: 2.0–23.9), and 19.5% (95%CI: 16.7–22.8) in CSA, study group A and B, respectively. Neither study group differed significantly from the CSA regarding EFS, OS, or relapse-free survival. In multivariate analyses, allocation to the treatment strategy was not significantly associated with the time-to-event endpoints. The evaluation of more intensive treatment strategies did not show clinically relevant outcome differences when compared to CSA.

الإتاحة: https://doi.org/10.1007/s00277-023-05087-8Test

المؤلفون: Dähnhardt, Dorothee, Dähnhardt-Pfeiffer, Stephan, Simon, Isabel, Ditgen, Dana, Holland, Inge, Segger, Dörte, Blaak, Jürgen, Staib, Peter

المصدر: Journal of Cosmetics, Dermatological Sciences and Applications ; volume 13, issue 04, page 302-321 ; ISSN 2161-4105 2161-4512

مصطلحات موضوعية: General Medicine

الإتاحة: https://doi.org/10.4236/jcdsa.2023.134024Test

المؤلفون: Springer, Arielle, Schicker, Doris, Holland, Inge, Blaak, Jürgen, Staib, Peter, Freiherr, Jessica

الوصف: 46 ; 51 ; Düfte spielen im täglichen Leben eine wichtige Rolle, insbesondere in Produkten wie Körperpflegemitteln. Aufgrund von Matrixeffekten kann es schwierig sein, eine einheitliche Duftwirkung über verschiedene Formulierungen innerhalb einer Produktlinie hinweg zu erzielen. Um das zu untersuchen, lösten wir in unserer Studie bei den Teilnehmern Stress oder Langeweile aus und ließen sie dann drei beduftete Formulierungen verwenden: Schaumdusche, flüssiger Badezusatz und Badesalz. Die Auswertung der Fragebogendaten zeigte, dass die Düfte durchweg als intensiv, angenehm und vertraut wahrgenommen wurden und sowohl eine belebende als auch eine entspannende Wirkung erzielten. Die emotionalen Auswirkungen waren bei allen Formulierungstypen gleich, wobei der getestete Duft nicht nur Langeweile, sondern auch Stress signifikant verringerte. Insgesamt zeigt unsere Studie die positive psychologische Wirkung von bedufteten Formulierungen auf verschiedene Aspekte der Stimmung und des Wohlbefindens, und zwar über verschiedene Formulierungstypen hinweg. Die angewandten Methoden stellen ein verlässliches Verfahren dar, um die Wirksamkeit von kosmetischen Produkten zu testen und zu belegen. ; 150 ; 3

العلاقة: SOFW-Journal. Deutsche Ausgabe; #PLACEHOLDER_PARENT_METADATA_VALUE#; https://publica.fraunhofer.de/handle/publica/464233Test

الإتاحة: https://publica.fraunhofer.de/handle/publica/464233Test

المؤلفون: Springer, Arielle, Schicker, Doris, Holland, Inge, Blaak, Jürgen, Staib, Peter, Freiherr, Jessica

الوصف: 46 ; 51 ; Fragrances play a vital role in daily life, particularly in products like body wash. Achieving a consistent fragrance performance across different formulations within a product line can be challenging due to matrix effects. In our study, we induced stress and boredom in participants, then had them use three scented formulations: liquid shower, liquid bath, and solid bath. Questionnaire data show that the scents were consistently perceived as intense, pleasant, and familiar, successfully stimulating the olfactory system to achieve an invigorating as well as a relaxing effect. The emotional effects were consistent across formulation types, with the tested scent not only significantly reducing boredom but also significantly relieving stress. Overall, our study demonstrates the positive psychological impact of scented formulations on different aspects of mood and well-being, across different formulation types. The methods employed represent a valuable procedure to test and substantiate cosmetic product efficacy and claims. ; 150 ; 3

العلاقة: SOFW-Journal. English edition; #PLACEHOLDER_PARENT_METADATA_VALUE#; https://publica.fraunhofer.de/handle/publica/464213Test

الإتاحة: https://publica.fraunhofer.de/handle/publica/464213Test

المؤلفون: Dürig, Jan, Uhlig, Jens, Gerhardt, Anke, Ritter, Markus, Hapke, Gunnar, Heßling, Jörg, Staib, Peter, Wolff, Frieder, Krumm, Katja, Fischer von Weikersthal, Ludwig

مصطلحات موضوعية: ScholarlyArticle, ddc:610, Medizinische Fakultät » Universitätsklinikum Essen » Klinik für Hämatologie und Stammzelltransplantation, complete response -- diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) -- follicular lymphoma -- non- interventional study -- progression- free survival -- subcutaneous rituximab

الوصف: Background: Rituximab has become a standard treatment for non-Hodgkin lymphoma. Clinical studies have demonstrated the efficacy of rituximab in combination with standard chemotherapies in the treatment of follicular lymphoma (FL) and diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) patients. This non-interventional study aimed to evaluate the effectiveness and safety of subcutaneous (SC) rituximab in routine clinical practice. Methods: Adult patients with previously untreated CD20 positive DLBCL or FL who received rituximab SC and chemotherapy as first-line treatment were observed between 07/2014 and 07/2019 at 99 institutions in Germany. Primary endpoint was the (unconfirmed) complete remission (CR/CRu) rate. Primary outcome was analyzed inferentially; other variables were evaluated descriptively. Results: Overall 583 patients (247 FL; 336 DLBCL) were evaluated. CR/CRu rates were 51.4% (95% CI: 45.2; 57.6) in the FL set and 48.5% (95% CI: 43.2; 53.8) in the DLBCL set. Regarding progression-free survival in the FL group, the probability of being event-free was 94.2% in the first year and 86.2% in the second year. An overall response was achieved in 85.8% (FL) and 85.4% patients (DLBCL). Patient satisfaction at the end of study with the time saving simplification of the SC vs. intravenous route was 98% for FL and 97% for DLBCL. 45.3% of FL and 47.0% of DLBCL patients experienced an adverse event of grade ≥3. Serious adverse events of grade ≥3 occurred in 27.9% FL and 32.4% DLBCL patients, with the highest incidences for leucopenia, anemia, nausea, and fatigue. No new safety signals were detected. Conclusions: The results confirmed the effectiveness and safety of rituximab SC in both the FL and the DLBCL group. Satisfaction of patients and nurses with SC administration was high.

العلاقة: https://doi.org/10.1002/cam4.5160Test; https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:465-20231127-085705-0Test; https://duepublico2.uni-due.de/receive/duepublico_mods_00078921Test; https://duepublico2.uni-due.de/servlets/MCRFileNodeServlet/duepublico_derivate_00080839/Cancer_Medicine_2023_12_2739-2751.pdfTest

الإتاحة: https://doi.org/10.1002/cam4.5160Test
https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:465-20231127-085705-0Test
https://duepublico2.uni-due.de/receive/duepublico_mods_00078921Test
https://duepublico2.uni-due.de/servlets/MCRFileNodeServlet/duepublico_derivate_00080839/Cancer_Medicine_2023_12_2739-2751.pdfTest

المؤلفون: Radke, Josefine, Ishaque, Naveed, Koll, Randi, Gu, Zuguang, Schumann, Elisa, Sieverling, Lina, Uhrig, Sebastian, Hübschmann, Daniel, Toprak, Umut H., López, Cristina, Hostench, Xavier Pastor, Borgoni, Simone, Juraeva, Dilafruz, Pritsch, Fabienne, Paramasivam, Nagarajan, Balasubramanian, Gnana Prakash, Schlesner, Matthias, Sahay, Shashwat, Weniger, Marc, Pehl, Debora, Radbruch, Helena, Osterloh, Anja, Korfel, Agnieszka, Misch, Martin, Onken, Julia, Faust, Katharina, Vajkoczy, Peter, Moskopp, Dag, Wang, Yawen, Jödicke, Andreas, Trümper, Lorenz, Anagnostopoulos, Ioannis, Lenze, Dido, Küppers, Ralf, Hummel, Michael, Schmitt, Clemens A., Wiestler, Otmar D., Wolf, Stephan, Unterberg, Andreas, Eils, Roland, Herold-Mende, Christel, Brors, Benedikt, Siebert, Reiner, Wagner, Susanne, Haake, Andrea, Richter, Julia, Richter, Gesine, Lawerenz, Chris, Eils, Jürgen, Kerssemakers, Jules, Jaeger-Schmidt, Christina, Scholz, Ingrid, Bergmann, Anke K., Borst, Christoph, Braulke, Friederike, Burkhardt, Birgit, Claviez, Alexander, Dreyling, Martin, Eberth, Sonja, Einsele, Hermann, Frickhofen, Norbert, Haas, Siegfried, Hansmann, Martin-Leo, Karsch, Dennis, Klepl, Nicole, Kneba, Michael, Lisfeld, Jasmin, Mantovani-Löffler, Luisa, Rohde, Marius, Ott, German, Stadler, Christina, Staib, Peter, Stilgenbauer, Stephan, Zenz, Thorsten, Kube, Dieter, Klapper, Wolfram, Kostezka, Ulrike, Möller, Peter, Rosenwald, Andreas, Szczepanowski, Monika, Ammerpohl, Ole, Aukema, Sietse M., Binder, Vera, Borkhardt, Arndt, Hoell, Jessica I., Leich, Ellen, Lichter, Peter, Nagel, Inga, Pischimariov, Jordan, Radlwimmer, Bernhard, Rosenstiel, Philip, Schilhabel, Markus, Schreiber, Stefan, Vater, Inga, Wagener, Rabea, Bernhart, Stephan H., Binder, Hans, Doose, Gero, Hoffmann, Steve, Hopp, Lydia, Kleinheinz, Kortine, Kretzmer, Helene, Kreuz, Markus, Korbel, Jan, Langenberger, David, Loeffler, Markus, Rosolowski, Maciej, Stadler, Peter F., Sungalee, Stephanie, Wiemann, Stefan, Heppner, Frank L., ICGC MMML-Seq Consortium, Coordination (C1), Data Center (C2), Clinical Centers (WP1), Normal Cells (WPN), Pathology and Analyte Preparation (WP2-3), Sequencing and genomics (WP4-7), Bioinformatics (WP8-9)

مصطلحات موضوعية: central nervous system, primary lymphomas, Lymphoma, Large B-Cell, ddc:610

الوصف: Primary lymphomas of the central nervous system (PCNSL) are mainly diffuse large B-cell lymphomas (DLBCLs) confined to the central nervous system (CNS). Molecular drivers of PCNSL have not been fully elucidated. Here, we profile and compare the whole-genome and transcriptome landscape of 51 CNS lymphomas (CNSL) to 39 follicular lymphoma and 36 DLBCL cases outside the CNS. We find recurrent mutations in JAK-STAT, NFkB, and B-cell receptor signaling pathways, including hallmark mutations in MYD88 L265P (67%) and CD79B (63%), and CDKN2A deletions (83%). PCNSLs exhibit significantly more focal deletions of HLA-D (6p21) locus as a potential mechanism of immune evasion. Mutational signatures correlating with DNA replication and mitosis are significantly enriched in PCNSL. TERT gene expression is significantly higher in PCNSL compared to activated B-cell (ABC)-DLBCL. Transcriptome analysis clearly distinguishes PCNSL and systemic DLBCL into distinct molecular subtypes. Epstein-Barr virus (EBV)+ CNSL cases lack recurrent mutational hotspots apart from IG and HLA-DRB loci. We show that PCNSL can be clearly distinguished from DLBCL, having distinct expression profiles, IG expression and translocation patterns, as well as specific combinations of genetic alterations.

وصف الملف: application/pdf

العلاقة: https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/42211Test; http://dx.doi.org/10.17169/refubium-41937Test

الإتاحة: https://doi.org/10.17169/refubium-41937Test
https://doi.org/10.1038/s41467-022-30050-yTest
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/42211Test

المؤلفون: Blaak, Jürgen, Staib, Peter

المصدر: International Journal of Cosmetic Science ; volume 44, issue 1, page 1-9 ; ISSN 0142-5463 1468-2494

الوصف: Background Renewed consumer and industry interest in natural ingredients has led to a large growth of natural cosmetics. This has put pressure on formulation skills and product claims when it comes to using natural compounds. Taking a strategic and comprehensive approach in viewing natural ingredients, including natural oils, as ‘active’ ingredients rather than just providing for so‐called ‘natural’ claims, aids both innovation and development. Given the ever‐increasing consumer demand for natural ingredients, and more importantly the demand for effective natural ingredients including plant oils, it is important for the cosmetic industry to re‐evaluate them in this context. Method The objectives of this review are to provide an update of three popular cosmetic plant oils – Sweet Almond, Evening Primrose and Jojoba – in terms of their cosmetic applications as ‘active’ ingredients. This review highlights the activity of these oils, in the management of dry skin, ageing skin, juvenile skin, atopic dermatitis, scalp conditions and their wider potential. Attention is given to formulation considerations where the content of these oils impacts product oxidation, skin penetration and stratum corneum homeostasis. Results Benefits of these oils have been well documented both pre‐clinically and clinically. Historically, they have been used for hundreds if not thousands of years for their management and treatment of various skin and other ailments. Given the discrepancies in some clinical data presented for a variety of dermatoses, the importance of the choice of oil and how to formulate with them within the context of the epidermal barrier function, skin penetration and toxicity cannot be underestimated. Care should be taken in terms of the quality and stability of theses oils, as well as ensuring best formulation type, if the reported activities of these oils are to be achieved with consistency. Despite discrepancies in the literature and questionable study designs, it is clear that Sweet Almond, Evening Primrose ...

الإتاحة: https://doi.org/10.1111/ics.12758Test

المؤلفون: Staib, Peter

مصطلحات موضوعية: Candida albicans, Virulenz, Genexpression, ddc:570

الوصف: Der opportunistisch humanpathogene Hefepilz Candida albicans gehört bei vielen gesunden Menschen zur mikrobiellen Schleimhautflora, kann jedoch bei abwehrgeschwächten Patienten oberflächliche Infektionen sowie auch lebensbedrohliche tiefe Organmykosen verursachen. Obwohl der Immunstatus des Wirtes für eine Infektion mit diesem Erreger von entscheidender Bedeutung ist, tragen vermutlich auch eine Reihe von Virulenzfaktoren zur Pathogenität von C. albicans bei, indem sie Besiedlung, Ausbreitung und Vermehrung der Pilzzellen unter Anpassung an die verschiedensten Wirtsnischen unterstützen. Eine für die Pathogenität von C. albicans wichtige Eigenschaft ist die Bildung sekretorischer Aspartylproteasen (SAPs), die durch eine große Familie homologer Gene codiert werden. Es wird angenommen, dass die individuellen Proteasen während der Infektion verschiedene Aufgaben erfüllen bzw. optimal an unterschiedliche Wirtsnischen angepaßt sind. Jedoch ist der Beitrag der einzelnen SAP-Gene zur Pathogenese noch weitgehend unverstanden. Da die wirtsinduzierte Aktivierung dieser Virulenzgene während bestimmter Infektionsstadien Hinweise auf ihre spezifische pathogenetische Bedeutung liefern könnte, wurde in dieser Arbeit eine Methode für C. albicans entwickelt, mit der die Induktion eines Gens während der Infektion nachgewiesen werden kann. Die Methode beruht auf einer genetischen Rekombination als Reporter einer Genexpression, was bedeutet, dass nach Induktion des zu untersuchenden Gens eine site-spezifische Rekombinase spezifisch einen Mykophenolsäure-Resistenzmarker aus dem Genom der Zelle entfernt. Da diese Deletion ein irreversibles Ereignis darstellt, das auf die jeweiligen Nachkommen vererbt wird, kann selbst eine vorübergehende Genaktivierung während eines bestimmten Infektionsstadiums bzw. in einem bestimmten Organ in einzelnen Zellen nach deren Reisolierung aus infiziertem Gewebe durch Ausplattieren auf geeignetem Indikatormedium nachgewiesen werden. Durch Analyse der Expression des SAP2-Gens wurde bestätigt, dass mit diesem Reportersystem eine biologisch signifikante Genaktivierung in C. albicans nachgewiesen werden kann. SAP2 wird in C. albicans in vitro in einem Medium induziert, das Rinderserumalbumin als alleinige Stickstoffquelle enthält, ist in anderen gängigen Labormedien jedoch reprimiert. Diese in vivo-Expressionstechnologie (IVET) wurde verwendet, um die Expression von sechs verschiedenen SAP-Genen von C. albicans, SAP1-SAP6, in unterschiedlichen Tiermodellen zu studieren. Dabei konnte gezeigt werden, dass die einzelnen Proteasegene abhängig von der Art der Infektion, d.h. lokal begrenzte Schleimhautinfektion bzw. Systeminfektion, und auch vom Infektionsstadium differentiell reguliert werden. Dabei wurden sogar die äußerst homologen Gene SAP4-SAP6, die aufgrund von in vitro erzielten Ergebnissen als hyphenspezifische Gene galten, in vivo unterschiedlich reguliert. SAP5 und SAP6, aber nicht die anderen SAP-Gene, wurden in einem Maus-Ösophagus-Schleimhautmodell signifikant aktiviert, als die C. albicans-Hyphen in das Epithel invadierten. Eine stadienspezifische Expression der SAP-Gene wurde in einem Maus-Peritonitis-Modell beobachtet. Kurz nach Inokulation der C. albicans-Hefezellen in die Bauchhöhle der Tiere, zu einem Zeitpunkt, als noch keine Ausbildung von Hyphen zu beobachten war, wurde SAP5, aber nicht SAP6 oder eines der anderen analysierten SAP-Gene in einem signifikanten Anteil der infizierenden Zellen aktiviert. Demzufolge scheint SAP5 für die Gewebeinvasion während der Schleimhautinfektion und auch für die ersten Schritte während einer disseminierenden Infektion von Bedeutung zu sein. Durch die intravenöse Infektion der Maus, bei der frühe Infektionsschritte umgangen werden, wurde gezeigt, dass SAP5 und SAP6, aber auch SAP4, während der späteren Stadien einer disseminierenden Infektion weiterhin aktiviert werden. Dagegen wurde eine Induktion des SAP2-Gens vorwiegend im Spätstadium einer systemischen Infektion beobachtet, nachdem die Pilzzellen innere Organe befallen hatten. Daher fördert SAP2 vermutlich weniger die Invasion von Geweben, dafür aber die Vermehrung der Pilze nach Organbefall, möglicherweise durch die Bereitstellung von Nährstoffen. Dabei wurde gezeigt, dass die in vivo-Regulation von SAP2 durch bestimmte Repeatstrukturen innerhalb der Promotorregion dieses Gens beeinflußt wird. Während des Verlaufs einer systemischen Infektion wurden sogar die zwei SAP2-Allele des hier untersuchten C. albicans-Modellstammes CAI4, die sich in dieser Repeatregion unterscheiden, differentiell reguliert. Das SAP2-2-Allel wurde nämlich bereits deutlich früher induziert als das Allel SAP2-1. Eine Expression von SAP1 und SAP3 konnte im Gegensatz zu den anderen SAP-Genen nur in wenigen der infizierenden Zellen nachgewiesen werden, so dass diesen Genen ein Beitrag zur Pathogenität in den hier untersuchten Infektionsmodellen nicht beigemessen werden kann. Im Verlauf einer Infektion setzt C. albicans vermutlich viele verschiedene Virulenzfaktoren gleichzeitig für eine bestmögliche Anpassung an die jeweilige Wirtsnische ein. Ob in Abhängigkeit entsprechender Wirtssignale dabei unterschiedliche Eigenschaften der Pilzzelle koordiniert reguliert werden, ist kaum erforscht, erscheint jedoch für ein besseres Verständnis der Erreger-Wirts-Auseinandersetzung von besonderem Interesse. An der Kontrolle der Hyphenbildung von C. albicans sind wenigstens zwei Signaltransduktionskaskaden beteiligt, eine MAP-Kinase-Kaskade und ein cAMP-abhängiger Signalweg, die in den Transkriptionsregulatoren CPH1 bzw. EFG1 enden. Nachdem dimorphes Wachstum für die Infektion von Bedeutung ist und die Expression der Gene SAP4-SAP6 in vitro mit der Hyphenwachstumsphase verbunden ist, wurde eine mögliche Abhängigkeit hyphenassoziierter SAP-Aktivierung von diesen Regulatoren durch die Analyse der SAP5-Expression in entsprechenden Mutanten analysiert. Sowohl in cph1- als auch in efg1-Einzelmutanten wurde eine reduzierte Aktivierung des SAP5-Gens in vivo beobachtet. Dadurch konnte gezeigt werden, dass sowohl CPH1 als auch EFG1 zur SAP5-Aktivierung während der Infektion beitragen. Da cph1-Mutanten im infizierten Gewebe wie der Wildtyp-Stamm Hyphen ausbildeten, war die Hyphenbildung allein offensichtlich nicht für eine volle SAP5-Aktivierung in vivo ausreichend. Andererseits war die SAP5-Induktion in vivo nicht von der Hyphenwachstumsphase abhängig, da eine verminderte, aber dennoch signifikante SAP5-Expression auch in den efg1-Mutanten zu beobachten war, die in den infizierten Tieren nur in der Hefephase wuchsen. In Zellen, in denen beide Regulatoren fehlten, konnte eine Induktion von SAP5 kaum nachgewiesen werden. Das bedeutet, dass diese Signalwege in C. albicans für die Kontrolle verschiedener zellulärer Programme während der Infektion wichtig sind und die Expression von unterschiedlichen Virulenzgenen koordinieren. Durch die in vivo-Analyse der Virulenzgenexpression in C. albicans konnten Einblicke in regulatorische Anpassungsmechanismen dieses Mikroorganismus an verschiedene Wirtsnischen gewonnen werden. Einzelne Mitglieder einer Virulenzgenfamilie dieses Pilzes werden während der Infektion differentiell und in Abhängigkeit vom Infektionsstadium reguliert und tragen daher vermutlich sehr spezifisch zur Pathogenese bei. Unterschiedliche Virulenzmerkmale können zudem während der Infektion koordiniert reguliert werden und dadurch gemeinsam die Anpassungsfähigkeit von C. albicans an den Wirt unterstützen. Die erzielten Erkenntnisse sollten letztlich dazu beitragen, die Pathogenität dieses wichtigen opportunistisch humanpathogenen Erregers besser verstehen zu können.
The opportunistic human pathogenic yeast Candida albicans is a member of the microflora on mucosal surfaces of many healthy people but can cause superficial infections as well as life-threatening deep organ mycoses in immunocompromised patients. Although the ability of C. albicans to cause disease largely depends on the immune status of the host, it is generally assumed that a number of virulence factors also contribute to the pathogenicity of C. albicans, thereby supporting colonization, distribution and multiplication of the fungal cells and allowing an adaption to various host niches. The production of secreted aspartic proteases (SAPs), encoded by a large family of homologous genes, plays an important role in C. albicans pathogenicity. It is likely that the individual proteases fullfill various functions during infection or are optimally adapted to different host niches. However, the contribution of single SAP genes to pathogenicity is not well understood. Because the host-induced activation of these virulence genes at a certain infection stage might give clues to their specific role in pathogenicity, an in vivo-expression technology (IVET) was developed in this work that allows the detection of gene activation in C. albicans during infection. The method is based on genetic recombination as a reporter of gene expression, resulting in the specific excision of a mycophenolic acid resistance marker from the genome by a site-specific recombinase after induction of the target gene. Because deletion of the marker represents an irreversible event that is inherited by the progeny of the corresponding cell, even a transient gene expression at a certain infection stage or in specific organs can be detected in single cells recovered from infected tissue by plating on appropriate indicator medium. The suitability of the reporter system for detecting a biologically meaningful gene activation in C. albicans was confirmed by analyzing expression of the SAP2 gene, which is induced in vitro during growth in a medium containing bovine serum albumin as the sole nitrogen source, but repressed in other commonly used laboratory media. IVET was then used to analyze the in vivo expression of six different SAP genes of C. albicans, SAP1-SAP6, in various animal models. It could be demonstrated that the individual protease genes are indeed differentially regulated, depending on the type of the infection, i.e. locally restricted mucosal infection or systemic infection, and the stage of an infection. Even the highly homologous SAP4-SAP6 genes, which from the results of in vitro experiments had been supposed to be hyphae-specific genes, were differentially regulated in vivo. SAP5 and SAP6, but not the other SAP genes, were significantly activated in a mouse model of oesophageal candidiasis when C. albicans hyphae invaded into the epithelium. A stage-specific expression of SAP genes was observed in a mouse model of Candida peritonitis. Soon after inoculation of C. albicans yeasts into the peritoneal cavity, before hyphae formation was observed, SAP5 but not SAP6 or any of the other SAP genes analyzed was activated in a significant part of the infecting cell population. Therefore, SAP5 seems to be important for tissue invasion during mucosal infection and also during the initial steps of a disseminated infection. By intravenous inoculation of C. albicans into mice, thereby bypassing the early infection stages, it was demonstrated that expression of SAP5 and SAP6, but also SAP4, continued into the later stages of a disseminated infection. In contrast, an induction of the SAP2 gene was observed predominantly in the late stages of a systemic infection, when the fungal cells had spread to deep organs. Hence, SAP2 presumably supports the multiplication of the fungal cells within the infected organs, perhaps by providing nutrient supply, rather than the invasion into host tissues. The in vivo regulation of SAP2 was shown to be influenced by certain repeat structures in the promotor region of this gene. In the C. albicans model strain CAI4 that was used in this study even the two SAP2 alleles, which differed in this repeat region, were differentially regulated during the course of a systemic infection, the SAP2-2 allele being induced at an earlier infection stage than the SAP2-1 allele. In contrast to the other SAP genes, expression of SAP1 and SAP3 could be detected in only few infecting cells, and a role in pathogenicity could not be attributed to these genes in the infection models used in this work. During the course of an infection C. albicans presumably employs many different virulence factors at the same time in order to achieve the best possible adaptation to the corresponding host niche. Yet, a question that has hardly been addressed but may enhance our understanding of the host-microbe interactions is whether different properties of the fungal cell are regulated in a coordinated fashion by specific host signals. At least two signal transduction pathways, a MAP kinase cascade and a cAMP-dependent pathway ending in the transcriptional regulators CPH1 and EFG1, respectively, control hyphae formation in C. albicans. As dimorphic growth is important for infection and because expression of the genes SAP4-SAP6 is linked to the hyphal growth form in vitro, a possible dependence of hyphae-associated SAP gene expression on these regulators was analyzed by studying SAP5 expression in corresponding signal transduction mutants. SAP5 activation in vivo was reduced in cph1 as well as in efg1 single mutants. Therefore, both CPH1 and EFG1 contribute to SAP5 activation during infection. Since the cph1 mutant formed hyphae in infected tissue as efficiently as the wild-type strain, hyphae formation alone evidently was not sufficient for full SAP5 induction in vivo. On the other hand, induction of SAP5 in vivo did not depend on the hyphal growth form, because a reduced but still significant SAP5 expression was also detected in the efg1 mutant that grew only in the yeast form in the infected animals. In cells defective in both of the regulators an induction of SAP5 was hardly detectable. Therefore, these signalling pathways are important for the control of various cellular programs during infection and coordinate the expression of different virulence genes in C. albicans. The in vivo analysis of virulence gene expression of C. albicans provided insights into regulatory adaptation mechanisms of the pathogen in various host niches. The individual members of a virulence gene family of this fungus are differentially and stage-specifically regulated during infection and thus presumably contribute very specifically to pathogenesis. Moreover, various virulence traits can be regulated in a coordinated fashion during infection and in this way together support the adaptability of C. albicans to the host. Overall, these findings enhance our understanding of the pathogenicity of this important opportunistic fungal pathogen.

وصف الملف: application/pdf

الإتاحة: https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/frontdoor/index/index/docId/190Test
https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:bvb:20-1179875Test
https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/files/190Test/staib.pdf