المؤلفون: Gilabert Gascón, Albano

المساهمون: University/Department: Universitat Jaume I. Escola de Doctorat

مرشدي الرسالة: Puetz, Achim, Petit Lavall, María Victoria

المصدر: TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)

مصطلحات موضوعية: Transportes marítimos, Seguros, Responsabilidad, Subrogación, Co-seguro, Shipping, Insurance, liability, Subrogation, Co-insurance, Ciencies Jurídiques

الوصف: Cotutela, Doctorat internacional

الوصف (مترجم): La presente tesis doctoral pretende avanzar en el conocimiento sobre las cláusulas sobre seguro insertas en los contratos de utilización del buque, así como las consecuencias que su inclusión está llamada a tener sobre las relaciones entre las partes de tales contratos, particularmente, en materia de responsabilidad; sobre las que se produzcan entre dichas partes y el o los aseguradores, tanto del casco y la maquinaria como de la responsabilidad civil frente a terceros; y sobre el derecho del asegurador que haya satisfecho una indemnización a subrogarse en las acciones que pudieran asistir a su asegurado frente a las demás partes involucradas en el entramado contractual y frente a terceros ajenos a él.
The aim of this thesis is to gain a deeper understanding of the insurance clauses included in contracts for the use of the vessel, as well as the consequences that their inclusion is bound to have on the relationships between the parties to these contracts, particularly in terms of liability; on those between these parties and the insurer(s), both of the vessel and of third party liability; and on the right of the insurer that has paid an indemnity to be subrogated in actions that could assist its insured towards other parties involved in the contractual framework and towards external third parties.
Programa de Doctorat en Dret

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الوصول الحر: http://hdl.handle.net/10803/688931Test

المؤلفون: Pascual Gilabert, Marta

المساهمون: University/Department: Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació

مرشدي الرسالة: Castells Boliart, Josep, Miguel Centeno, David, López Sabater, María del Carmen

المصدر: TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)

مصطلحات موضوعية: Distròfia muscular, Distrofia muscular, Muscular dystrophy, Disseny de medicaments, Diseño de medicamentos, Drug design, Alcaloides, Alkaloids, Cafeïna, Cafeína, Caffeine, Cacau, Cacao, Cocoa, Ciències de la Salut

الوصف: Programa de Doctorat en Recerca, Desenvolupament i Control de Medicaments / Tesi realitzada a l'Institut Universitari de Ciència i Tecnologia (IUCT)

الوصف (مترجم): [eng] Myotonic dystrophy type 1 (DM1), one of the more complex diseases already known, is the most common and multisystemic rare neuromuscular disease among adults, without cure and limited pharmacological treatments. In the light of the ´Leave No-one Behind´ commitment behind Sustainable Development Goals, the nutritional management of DM1 may provide a valuable strategy to improve the very limited quality of life of people living and suffering this minority disease. Our previous background research suggested that caffeine could elicit some positive effects on DM1. Therefore, the present research aimed to evaluate the potential of methylxanthines, to scientifically substantiate properly formulated food products based on methylxanthines, as a novel nutritional management approach in Myotonic Dystrophy type 1. Accordingly, the research disclosed herein comprises: technology surveillance on nutritional studies in DM1; natural sources of methylxanthines; food content and consumption of methylxanthines from natural sources; the regulatory framework for food products, particularly, food supplements and food for special medical purposes; as well as the European requirements for launching said food products into the market. In order to do so, the project required the complete food product research and development, from the definition of composition through in vitro and in vivo studies on DM1 models, to dose definition and development of galenic form, while carefully considering intellectual property constraints, such as patent protection status and freedom to operate studies. Then, an observational clinical study evaluating the background nutritional habits in a DM1 adults’ cohort precede the interventional clinical trial (study code NCT04634682) to measure the effect of the investigational food product on quality of life, fatigue and hypersomnia in DM1 adult patients. The data shown herein suggest that the controlled and dosed administration of the investigational food product could provide statistically significant improvements in diminishing excessive daytime sleepiness and increasing the 6-minute walking distance, at least in adult DM1 male. Excessive daytime sleepiness has been scored as one of the main aspects limiting the quality of life in DM1. Although the present pilot study encompassed a limited dataset, the obtained results encourage further clinical trials in larger cohorts, ideally to be performed beyond the era of COVID-19 pandemic.
[cat] La Distròfia Miotònica de tipus 1 (DM1), una de les malalties més complexes que es coneixen, és una malaltia rara neuromuscular i multisistèmica, la més freqüent en adults, sense cura i amb tractaments farmacològics limitats. En el marc de ‘No deixar ningú enrere’ associat als Objectius de Desenvolupament Sostenible, el maneig nutricional de la DM1 pot proporcionar una estratègia valuosa per millorar la tant limitada qualitat de vida de les persones que conviuen i pateixen aquesta malaltia minoritària. La nostra recerca prèvia suggeria que la cafeïna podia induir alguns efectes positius en DM1. Per tant, la recerca actual tenia com a objectiu avaluar el potencial de la família de metilxantines per fonamentar científicament productes alimentaris basats en metilxantines, adientment formulats, com a una nova aproximació al maneig nutricional de la DM1. En aquest sentit, la recerca que s’ha dut a terme inclou: vigilància tecnològica d’estudis nutricionals en DM1; fonts naturals de metilxantines; contingut i consum de metilxantines presents en fonts naturals alimentàries; el marc regulatori dels productes alimentaris, particularment, complements alimentosos i aliments per a usos mèdics especials; així com els requeriments europeus necessaris per poder comercialitzar aquests productes. Per tal d’aconseguir els objectius, el projecte requeria de la recerca i desenvolupament complerts del producte en investigació, des de la definició de la seva composició a partir de resultats d’estudis en models in vitro i in vivodeDM1, a la definició de dosi i desenvolupament de la forma galènica, i a la vegada considerant especialment possibles limitacions en matèria de propietat intel·lectual i industrial, com ara l’estat de protecció en patents i estudis de llibertat operacional. A continuació, l’estudi clínic observacional per avaluar els hàbits nutricionals de base en una cohort d’adults afectats per DM1 va precedir l’estudi clínic intervencionista (codi estudi a clinicaltrials.govNCT04634682) per mesurar l’efecte del producte en investigació en la qualitat de vida, fatiga i somnolència excessiva en malalts adults amb DM1. Els resultats assolits descrits en aquesta memòria suggereixen que l’administració controlada i dosificada del producte en investigació pot proporcionar millores estadísticament significatives en la disminució de la somnolència diürna excessiva i un increment en la distància recorreguda durant sis minuts, almenys en homes adults afectats per DM1. La somnolència diürna excessiva s’ha considerat un dels principals factors que limiten la qualitat de vida en DM1. Malgrat que aquest estudi pilot es va realitzar en un grup limitat de participants, els resultats obtinguts encoratgen dur a terme nous estudis clínics en cohorts més grans, idealment per dur a terme un cop superada la Pandèmia de COVID-19.

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الوصول الحر: http://hdl.handle.net/10803/687471Test

المؤلفون: Vallés-Pérez, David, Planelles, Susana, Quilis, Vicent, Groth, Frederick, Marin-Gilabert, Tirso, Dolag, Klaus

مصطلحات موضوعية: Astrophysics - Instrumentation and Methods for Astrophysics, Astrophysics - Cosmology and Nongalactic Astrophysics

الوصف: Astrophysical turbulent flows display an intrinsically multi-scale nature, making their numerical simulation and the subsequent analyses of simulated data a complex problem. In particular, two fundamental steps in the study of turbulent velocity fields are the Helmholtz-Hodge decomposition (compressive+solenoidal; HHD) and the Reynolds decomposition (bulk+turbulent; RD). These problems are relatively simple to perform numerically for uniformly-sampled data, such as the one emerging from Eulerian, fix-grid simulations; but their computation is remarkably more complex in the case of non-uniformly sampled data, such as the one stemming from particle-based or meshless simulations. In this paper, we describe, implement and test vortex-p, a publicly available tool evolved from the vortex code, to perform both these decompositions upon the velocity fields of particle-based simulations, either from smoothed particle hydrodynamics (SPH), moving-mesh or meshless codes. The algorithm relies on the creation of an ad-hoc adaptive mesh refinement (AMR) set of grids, on which the input velocity field is represented. HHD is then addressed by means of elliptic solvers, while for the RD we adapt an iterative, multi-scale filter. We perform a series of idealised tests to assess the accuracy, convergence and scaling of the code. Finally, we present some applications of the code to various SPH and meshless finite-mass (MFM) simulations of galaxy clusters performed with OpenGadget3, with different resolutions and physics, to showcase the capabilities of the code.
Comment: Accepted for publication in Computer Physics Communications. 20 pages, 13 figures + appendices. The code is available in https://github.com/dvallesp/vortex-pTest and the documentation can be accessed in https://vortex-particles.github.ioTest

الوصول الحر: http://arxiv.org/abs/2407.02562Test

المؤلفون: Marin-Gilabert, Tirso, Steinwandel, Ulrich P., Valentini, Milena, Vallés-Pérez, David, Dolag, Klaus

مصطلحات موضوعية: Astrophysics - Cosmology and Nongalactic Astrophysics

الوصف: The impact of viscosity in the Intracluster Medium (ICM) is still an open question in astrophysics. To address this problem, we have run a set of cosmological simulations of three galaxy clusters with a mass larger than $M_{\mathrm{Vir}} > 10^{15} $M$_{\odot}$ at $z=0$ using the SPMHD-code OpenGadget3. We aim to quantify the influence of viscosity and constrain its value in the ICM. Our results show significant morphological differences at small scales, temperature variations, and density fluctuations induced by viscosity. We observe a suppression of instabilities at small scales, resulting in a more filamentary structure and a larger amount of small structures due to the lack of mixing with the medium. The conversion from kinetic to internal energy leads to an increase of the virial temperature of the cluster of $\sim$5% - 10%, while the denser regions remain cold. The amplitude of density fluctuations is found to increase with viscosity, as well as the velocity fluctuations. However, comparison with observational data indicates consistency with observed density fluctuations, challenging the direct constraint of viscosity solely through density fluctuations. Furthermore, the ratio of density to velocity fluctuations remains close to 1 regardless of the amount of viscosity, in agreement with the theoretical expectations. Our results show for the first time in a cosmological simulation of a galaxy cluster the effect of viscosity in the ICM, a study that is currently missing in the literature.
Comment: 21 pages, 15 figures, submitted to ApJ

الوصول الحر: http://arxiv.org/abs/2406.11973Test

المؤلفون: Gilabert, Javier García, Escolano, Carlos, Savall, Aleix Sant, Fornaciari, Francesca De Luca, Mash, Audrey, Liao, Xixian, Melero, Maite

مصطلحات موضوعية: Computer Science - Computation and Language

الوصف: In recent years, Large Language Models (LLMs) have demonstrated exceptional proficiency across a broad spectrum of Natural Language Processing (NLP) tasks, including Machine Translation. However, previous methods predominantly relied on iterative processes such as instruction fine-tuning or continual pre-training, leaving unexplored the challenges of training LLMs solely on parallel data. In this work, we introduce PLUME (Parallel Language Model), a collection of three 2B LLMs featuring varying vocabulary sizes (32k, 128k, and 256k) trained exclusively on Catalan-centric parallel examples. These models perform comparably to previous encoder-decoder architectures on 16 supervised translation directions and 56 zero-shot ones. Utilizing this set of models, we conduct a thorough investigation into the translation capabilities of LLMs, probing their performance, the impact of the different elements of the prompt, and their cross-lingual representation space.
Comment: We release our code at: https://github.com/projecte-aina/PlumeTest

الوصول الحر: http://arxiv.org/abs/2406.09140Test

المؤلفون: Simen, Anton, Flores-Garrigos, Carlos, Hegade, Narendra N., Montalban, Iraitz, Vives-Gilabert, Yolanda, Michon, Eric, Zhang, Qi, Solano, Enrique, Martín-Guerrero, José D.

مصطلحات موضوعية: Quantum Physics

الوصف: We propose digital-analog quantum kernels for enhancing the detection of complex features in the classification of images. We consider multipartite-entangled analog blocks, stemming from native Ising interactions in neutral-atom quantum processors, and individual operations as digital steps to implement the protocol. To further improving the detection of complex features, we apply multiple quantum kernels by varying the qubit connectivity according to the hardware constraints. An architecture that combines non-trainable quantum kernels and standard convolutional neural networks is used to classify realistic medical images, from breast cancer and pneumonia diseases, with a significantly reduced number of parameters. Despite this fact, the model exhibits better performance than its classical counterparts and achieves comparable metrics according to public benchmarks. These findings demonstrate the relevance of digital-analog encoding, paving the way for surpassing classical models in image recognition approaching us to quantum-advantage regimes.
Comment: 7 pages, 3 figures

الوصول الحر: http://arxiv.org/abs/2405.00548Test

المؤلفون: G. Lorenzo Lledó (ORCID 0000-0002-1997-6260), A. Lorenzo-Lledó (ORCID 0000-0002-0224-5824), A. Gilabert-Cerdá

المصدر: Technology, Knowledge and Learning. 2024 29(2):757-780.

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الواصفات: Robotics, Autism Spectrum Disorders, Interpersonal Relationship, Attention, Communication (Thought Transfer), Students with Disabilities

مستخلص: In today's societies, technology occupies a central position in different social spheres. In educational environments, robotics can act as an assistive tool for students with disabilities. More specifically, this tool helps autistic students in the development of attention, which is the fundamental skill in the cognitive and social development of the child, in activities in social contexts that are less stressful than human-human interaction. In this line, the aim of the study is to explore the application of robotics to favour communication and social interaction of autistic students, analysing attention. To this end, a pilot study was designed with the NAO robot in which four autistic students carried out activities related to imitation, play and social interaction. For data collection, the field notebook and an automatic system based on neural networks were used to calculate the child's attention during the activity. The results show that 75% of the subjects focus their attention on the robot during the interaction. Therefore, it is concluded that the robot acts as an activator of attention and social interaction in the tasks developed.

Abstractor: As Provided

المؤلفون: Ferrer Gilabert, Sergio

المساهمون: University/Department: Universitat Jaume I. Escola de Doctorat

مرشدي الرسالة: sfg1974@gmail.com, Lapiedra Alcamí, Rafael, Forés Julián, Beatriz

المصدر: TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)

مصطلحات موضوعية: ERP, CSF, Análisis bibliométrico, Ciclo de vida ERP, Factores críticos de éxito ERP, Estudio de casos, Tecnologies de la informació i les comunicacions (TIC)

الوصف: La importancia de la gestión estratégica de la información para la creación y/o sustento de ventajas competitivas, ante la complejidad y dinamismo del entorno actual, altamente globalizado, es una pieza clave en el mundo empresarial, por lo que las empresas están aunando esfuerzos y realizando grandes inversiones en este campo. En este contexto, los sistemas de planificación de recursos empresariales o ERP (Enterprise Resource Planning) se constituyen como elementos fundamentales en la gestión de la información y la integración de los procesos empresariales, factores clave para la competitividad empresarial y el desempeño organizativo. Estos sistemas son fundamentales para el desarrollo de los sistemas de automatización vinculados al Internet de las Cosas (Internet of Things), integración industrial y tecnológica Industria 4.0 o estrategias de comercio electrónico (E-commerce).

الوصف (مترجم): Programa de Doctorat en Economia i Empresa

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الوصول الحر: http://hdl.handle.net/10803/672203Test

المؤلفون: Gilabert Mestre, Joan

المساهمون: University/Department: Universitat de Barcelona. Departament de Física Aplicada

مرشدي الرسالة: Llasat Botija, María del Carmen, Corbera Simon, Jordi, Bech, Joan

المصدر: TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)

مصطلحات موضوعية: Climatologia urbana, Climatología urbana, Urban climatology, Teledetecció, Teledetección, Remote sensing, Canvi climàtic, Cambio climático, Climatic change, Desenvolupament sostenible, Desarrollo sostenible, Sustainable development, Modelització multiescala, Modelos multiescala, Multiscale modeling, Ciències Experimentals i Matemàtiques

الوصف: Las tendencias de los episodios de temperaturas extremas en las ciudades están aumentando (en frecuencia, magnitud y duración) debido al cambio climático en interacción con el efecto urbano. Otro factor relevante es que más de la mitad de la población mundial reside actualmente en áreas urbanas y se espera que esta tendencia demográfica aumente hasta un 68% a mediados de siglo. Ante esta creciente urbanización, los posibles impactos del cambio climático en las zonas urbanas se han convertido en una de las principales preocupaciones y, a su vez, un reto. Las morfologías urbanas y las propiedades térmicas de los materiales utilizados para construirlas son factores que influyen en la variabilidad climática espacial y temporal y se convierten en uno de los principales motivos de la singularidad urbana. El principal impacto en el microclima de las ciudades se caracteriza generalmente por el fenómeno de isla de calor urbano, que se refiere a que las áreas urbanas tienden a ser más cálidas que sus alrededores periurbanos y rurales, particularmente durante la noche, a consecuencia del calentamiento diferencial debido a su propia morfología y materiales. Se espera que el calentamiento global amplifique esta vulnerabilidad térmica, haciendo que los habitantes de las ciudades estén más expuestas a sufrir patologías asociadas a las elevadas temperaturas. Barcelona y su área metropolitana constituyen un buen ejemplo de megaciudad costera mediterránea (ciudades portuarias con una población superior a 1 millón de habitantes) y ya están siendo gravemente afectadas por estos efectos de acumulación de calor y al mismo tiempo de contaminación lumínica, acústica y en particular la atmosférica asociada a la actividad socioeconómica en un ecosistema con muy alta densidad de población y movilidad. El objetivo general de la tesis consiste en entender y modelizar la complejidad del comportamiento térmico urbano como herramienta de soporte a la toma de decisión. Una complejidad singular que modifica el clima provocando, en nuestras latitudes, una elevada vulnerabilidad a las altas temperaturas que se agravará debido al cambio climático global. Un segundo objetivo asociado al hecho de que se trata de un doctorado industrial, consiste en la elaboración de productos en base a las propiedades térmicas de las cubiertas urbanas y a los distintos escenarios de temperatura, transferibles como geoservício preoperacional o productivo al Institut Cartogràfic i Geològic de Catalunya. En primer lugar, se presentan diferentes metodologías para evaluar el efecto urbano y periurbano sobre la exposición a temperaturas extremas en Barcelona. Para ello se parte de la clasificación de Zonas Climáticas Locales o Local Climate Zones (LCZ) como enunciado base. Las LCZ consisten en un sistema de estandarización propuesto por Stewart y Oke (2012) para áreas urbanas y periurbanas clasificadas según sus respuestas térmicas. Cada categoría o uso del suelo es medible y comparable a partir de una combinación de parámetros geométricos, térmicos, radiativos y metabólicos que la caracterizan. En esta clasificación, las propiedades definidas de cada uso del suelo están directamente ligadas a una perspectiva térmica que permite estudiar los efectos del clima urbano con más detalle espacial y temporal. Las LCZ cartografiadas para nuestra región de interés, se introdujeron como entrada del modelo climático UrbClim, de alta resolución (100x100m), para crear series de temperaturas diarias (mediana y máxima) para el verano (1987-2016), con el fin de elaborar una cartografía de extremos asociada a las altas temperaturas. Utilizando la relación entre la mortalidad asociada a temperaturas elevadas y la distribución de la temperatura, se obtuvo la exposición al calor para cada LCZ que se combinó con datos poblacionales con el fin de crear mapas de vulnerabilidad climática. Todo ello se aplicó para el período climático observado y para finales de siglo 2071-2100 teniendo en cuenta los escenarios RCP 4.5 y RCP 8.5. En segundo lugar, y aprovechando las cartografías obtenidas de las LCZ, el trabajo aquí presentado se centró en mejorar los estándares propuestos en el ADN de las LCZ de Stewart y Oke (2012). La finalidad era la de mejorar los parámetros de entrada del modelo de dosel urbano WRF BEP+BEM y así mostrar la efectividad de los techos fríos y la vegetación en la reducción de la temperatura en el Área Metropolitana de Barcelona. Para hacerlo posible, se creó un flujo de trabajo centrado en la obtención de parámetros urbanos tales como el consumo de energía de los edificios y el calor antropogénico generado por los sistemas de aire acondicionado, la geometría de los cañones de las calles y los edificios, así como las características de la superficie (por ejemplo, albedo, capacidad calorífica, emisividad, fracción urbana y de vegetación). Los métodos se validaron para la ola de calor ocurrida en julio de 2015 durante la cual las temperaturas se mantuvieron entre 30 y 40°C durante cinco días consecutivos. Luego se simularon tres escenarios potenciales: 1) aumentando el albedo de cubiertas a 0.85 para ciertas clases urbanas, 2) aumentando el verde urbano en 255.64 ha adicionales de acuerdo con la propuesta del Plan Director Urbanístico de 2030 con dos esquemas de riego diferentes y 3) combinando las dos estrategias de mitigación (1 y 2). Los resultados, han permitido comprender muy bien el detalle del entramado urbano de nuestra región de estudio. Se han integrado en este estudio capas cartográficas de geoinformación que nos ha permitido comprender y modelizar íntegramente el comportamiento térmico, ya sea desde un enfoque climático o meteorológico. Gracias a estas mejoras en las cubiertas urbanas y sus propiedades, se ha podido caracterizar el entramado con el objetivo de poder hacer propuestas de mitigación y mejorar la resiliencia de la ciudad (disminuir su vulnerabilidad) en un entorno de cambio climático presente y futuro.

الوصف (مترجم): This thesis has been based on understanding and addressing the complexity of the urban framework and the important role that roofs and other anthropogenic factors play in the urban climate. A unique complexity that modifies the climate causing a greater vulnerability to high temperatures in our latitudes. However, there is still a lack of knowledge of the dynamics of all the processes and interactions observed in the urban boundary layer, as has been explained previously. As a result of these limitations, focusing mainly on the urban framework, this doctoral thesis is intended to advance this line of research. As this thesis is the result of an industrial doctorate (ID) with the Cartographic and Geological Institute of Catalonia (ICGC), its objective seeks operational applicability. In essence it envisages the development of a chain of methodological value based on the creation of workflows and programs that can be used and replicated on cartographic and remote sensing products. The aim is to improve the characterization of an urban and peri-urban region, in this case the Metropolitan area of Barcelona, by applying sustainable mitigation proposals to climate change. From an ID perspective, the first part satisfies the company or entity that finances, in this case the ICGC. The second part focuses mainly on university research based on the exercise of publishing and presenting results and methodologies obtained intended to be accepted within the international scientific community. To do this it is necessary to understand and advance in the knowledge of the Metropolitan Area of Barcelona (also applicable in other regions of the world), identifying the role of roofs and urban fractions, as well as their interrelationship with extreme temperatures. The goal is to alleviate the aforementioned effects by means of more sustainable proposals in a climate change context. Knowing that this is a subject which leads us to a great challenge at all levels, not only scientific but also political and educational.

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الوصول الحر: http://hdl.handle.net/10803/671797Test

المؤلفون: Gilabert Navarro, Joan Francesc

المساهمون: University/Department: Universitat Politècnica de Catalunya. Departament de Física

مرشدي الرسالة: Guallar i Tasies, Víctor, López i Codina, Daniel

المصدر: TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)

مصطلحات موضوعية: Binding free energy, Enhanced sampling, Molecular dynamics, Markov state models, AdaptivePELE, Àrees temàtiques de la UPC::Física

الوصف: The advances in computing power have motivated the hope that computational methods can accelerate the pace of drug discovery pipelines. For this, fast, reliable and user-friendly tools are required. One of the fields that has gotten more attentions is the prediction of binding affinities. Two main problems have been identified for such methods: insufficient sampling and inaccurate models. This thesis is focused on tackling the first problem. To this end, we present the development of efficient methods for the estimation of protein-ligand binding free energies. We have developed a protocol that combines enhanced sampling with more standard simulations methods to achieve higher efficiency. First, we run an exploratory enhanced sampling simulation, starting from the bound conformation and partially biased towards unbound poses. The we leverage the information gained from this short simulation to run, longer unbiased simulations to collect statistics. Thanks to the modularity and automation that the protocol offers we were able to test three different methods for the long simulations: PELE, molecular dynamics and AdaptivePELE. PELE and molecular dynamics showed similar results, although PELE used less computational resources. Both seemed to work well with small protein-fragment systems or proteins with not very flexible binding sites. Both failed to accurately reproduce the binding of a kinase, the Mitogen-activated protein kinase 1 (ERK2). On the other hand, AdaptivePELE did not show a great improvement over PELE, with positive results for the Urokinase-type plasminogen activator (URO) and a clear lack of sampling for the Progesterone receptor (PR). We demonstrated the importance of well-designed suite of test systems for the development of new methods. Through the use of a diverse benchmark of protein systems we have established the cases in which the protocol is expected to give accurate results, and which areas require further development. This benchmark consisted of four proteins, and over 30 ligands, much larger than the test systems typically used in the development of pathway-based free energy methods. In summary, the methodology developed in this work can contribute to the drug discovery process for a limited range of protein systems. For many other, we have observed that regular unbiased simulations are not efficient enough and more sophisticated, enhanced sampling methods are required.

الوصف (مترجم): Els grans avenços en la capacitat de computació han motivat l'esperança que els mètodes de simulacions per ordinador puguin accelerar el ritme de descobriment de nous fàrmacs. Per a què això sigui possible, es necessiten eines ràpides, acurades i fàcils d'utilitzar. Un dels problemes que han rebut més atenció és el de la predicció d'energies lliures d'unió entre proteïna i lligand. Dos grans problemes han estat identificats per a aquests mètodes: la falta de mostreig i les aproximacions dels models. Aquesta tesi està enfocada a resoldre el primer problema. Per a això, presentem el desenvolupament de mètodes eficients per a l'estimació de d'energies lliures d'unió entre proteïna i lligand. Hem desenvolupat un protocol que combina mètodes anomenats enhanced sampling amb simulació clàssiques per a obtenir una major eficiència. Els mètodes d'enhanced sampling són una classe d'eines que apliquen algun tipus de pertorbació externa al sistema que s'està estudiant per tal d'accelerar-ne el mostreig. En el nostre protocol, primer correm una simulació exploratòria d'enhanced sampling, començant per una mostra de la unió de la proteïna i el lligand. Aquesta simulació esta parcialment esbiaixada cap a aquells estats del sistema on els dos components es troben més separats. Després utilitzem la informació obtinguda d'aquesta primera simulació més curta per a córrer una segona simulació més llarga, amb mètodes sense biaix per obtenir una estadística fidedigna del sistema. Gràcies a la modularitat i el grau d'automatització que la implementació del protocol ofereix, hem pogut provar tres mètodes diferents per les simulacions llargues: PELE, dinàmica molecular i AdaptivePELE. PELE i dinàmica molecular han mostrat resultats similars, tot i que PELE utilitza menys recursos. Els dos han mostrat bons resultats en l'estudi de sistemes de fragments o amb proteïnes amb llocs d'unió poc flexibles. Però, els dos han fallat a l'hora de reproduir els resultats experimentals per a una quinasa, la Mitogen-activated protein kinase 1 (ERK2). D'altra banda, AdaptivePELE no ha mostrat una gran millora respecte a PELE, amb resultats positius per a la proteïna Urokinase-type plasminogen activator (URO) i una clara falta de mostreig per al receptor de progesterona (PR). En aquest treball hem demostrat la importància d'establir un banc de proves equilibrat durant el desenvolupament de nous mètodes. Mitjançant l'ús d'un banc de proves divers hem pogut establir en quins casos es pot esperar que el protocol obtingui resultats acurats, i quines àrees necessiten més desenvolupament. El banc de proves ha consistit de quatre proteïnes i més de trenta lligands, molt més dels que comunament s'utilitzen en el desenvolupament de mètodes per a la predicció d'energies d'unió mitjançant mètodes basats en camins (pathway-based). En resum, la metodologia desenvolupada durant aquesta tesi pot contribuir al procés de recerca de nous fàrmacs per a certs tipus de sistemes de proteïnes. Per a la resta, hem observat que els mètodes de simulació no esbiaixats no són prou eficients i tècniques més sofisticades són necessàries.

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الوصول الحر: http://hdl.handle.net/10803/669282Test