Dolor y recaída en el alcoholismo: alteraciones en la función moduladora del sistema opioide endógeno sobre el sistema dopaminérgico mesocorticolímbico
| العنوان: | Dolor y recaída en el alcoholismo: alteraciones en la función moduladora del sistema opioide endógeno sobre el sistema dopaminérgico mesocorticolímbico |
|---|---|
| المؤلفون: | Campos Jurado, Yolanda María |
| المساهمون: | Hipólito Cubedo, Lucía, Polache Vengut, Ana, Granero Maciá, Luis, Departament de Biologia Cel.lular i Parasitologia |
| المصدر: | RODERIC: Repositorio Institucional de la Universitat de Valéncia Universitat de València RODERIC. Repositorio Institucional de la Universitat de Valéncia instname |
| سنة النشر: | 2020 |
| مصطلحات موضوعية: | sistema mesocorticolímbico, UNESCO::CIENCIAS DE LA VIDA, dolor, alcoholismo, CIENCIAS DE LA VIDA [UNESCO], receptor opioide mu |
| الوصف: | Durant els últims anys, múltiples estudis clínics i epidemiològics han revelat que la presència de dolor crònic està estretament relacionada amb el trastorn per consum d'alcohol (AUD). De fet, el dolor crònic sembla augmentar el risc de patir AUD i predir el consum excessiu d'alcohol i la recaiguda en aquells pacients amb antecedents d'abús d'alcohol. A més, s'ha informat que el dolor té un impacte negatiu en el processament motivacional i de recompensa, ja que altera la funció de sistema mesocorticolímbic (MCLS). Els receptors opioides mu (MOR) són components clau del MCLS i són essencials per al processament de recompenses tant d'estímuls naturals com de drogues d'abús, inclòs l'alcohol. Per tant, si la presència de dolor indueix alteracions dels MOR al MCLS, les propietats de reforç de l'alcohol i la recaiguda en el consum d'alcohol també es podrien veure alterats. Per això, l'objectiu general de la present Tesi ha estat explorar les alteracions inflamatòries induïdes per dolor en la modulació del sistema opioide endogen sobre el MCLS dopaminèrgic i investigar si aquestes alteracions podrien afectar la recaiguda en el consum d'alcohol en models animals. Primer, es va analitzar l'efecte de el dolor inflamatori sobre la funció MOR al MCLS. Els resultats van mostrar que el dolor inflamatori indueix una desensibilització dels MOR locals en l'àrea tegmental ventral (VTA), el que deriva en canvis en les accions d'etanol sobre l'activitat de les neurones de dopamina (DA) en el MCLS. En aquest sentit, el dolor inflamatori redueix l'alliberament de DA induïda per etanol en el nucli accumbens (NAc). A continuació, es van explorar les conseqüències conductuals d'aquestes troballes utilitzant el paradigma de preferència de lloc condicionada (CPP). Curiosament, la caracterització inicial d'aquest model va revelar que l'administració d'etanol al VTA pot induir CPP o aversió de lloc condicionada (CPA) depenent de la dosi seleccionada, i que els MOR al VTA tenen un paper clau en el desenvolupament de la preferència pel context associat a l'etanol. A més, els següents experiments van mostrar que el dolor inflamatori altera el CPP induït per l'etanol administrat al VTA. D'aquesta manera, en animals que pateixen dolor es requereixen dosis més altes d'etanol per observar una preferència pel context associat a l'etanol. Finalment, es va emprar un paradigma d'exposició a etanol a llarg termini per avaluar la influència del dolor inflamatori en la recaiguda, mesurant l'efecte de privació d'alcohol (ADE). Els resultats van mostrar que les rates privades d'alcohol amb dolor inflamatori desenvolupen ADE després de la reintroducció de l'alcohol. La magnitud de l'ADE, però, no difereix del grup control. Aquestes últimes dades destaquen la necessitat de trobar el model animal apropiat que reflectisca l'evidència clínica existent i ens permeta estudiar la implicació en les conductes relacionades amb l'alcohol de les alteracions induïdes pel dolor en el MCLS. During the last years, multiple clinical and epidemiological studies have revealed that the presence of chronic pain is closely related to Alcohol Use Disorder. Indeed, chronic pain appears to increase the risk of suffering Alcohol Use Disorder, predict heavy drinking behavior and relapse drinking in those patients with a previous history of alcohol abuse. In addition, pain has been reported to negatively impact on the motivational and reward processing, via altering the normal function of the mesocorticolimbic system. Mu opioid receptors are key components of the mesocorticolimbic system and they are essential for reward processing of both natural stimuli and drugs of abuse. Concretely, there is evidence that ethanol reinforcing properties are, at least in part, mediated by mu opioid receptors in the mesocorticolimbic system. Therefore, if the presence of pain induces alterations of the mu opioid receptors in the mesocorticolimbic system, alcohol reinforcing properties and alcohol relapse may also be altered. For all that, the general aim of the present Thesis has been to explore inflammatory pain-induced alterations of the endogenous opioid system modulation over the dopaminergic mesocorticolimbic system and, to investigate wether those alterations could impact on ethanol relapse in animal models. First, the effect of inflammatory pain on mu opioid receptors function in the mesocorticolimbic system was analyzed. Results showed that inflammatory pain induces a desensitization of local mu opioid receptors in the ventral tegmental area, which derives in changes in the ethanol actions on the activity of dopamine neurons in the mesocorticolimbic system. In this sense, inflammatory pain reduces ethanol-evoked dopamine release in the nucleus accumbens. Following, the behavioral consequences this findings were explored by using the conditioned place preference paradigm. Interestingly, the initial characterization of this model revealed that ethanol administration into the ventral tegmental area is able to induce conditioned place preference or conditioned place aversion depending on the selected dose, and that mu opioid receptors in the ventral tegmental area have a key role in the development of the ethanol-context preference. Moreover, given the fact that NMDA receptors play an important role in the development of contextual driven behaviors for both natural rewards and drug, the characterization of this model also revealed that the development of the ethanol-context preference modifies the mRNA levels of NR2A subunit of the NMDA receptor in the nucleus accumbens. Thereupon, the following experiments showed that inflammatory pain alters the conditioned place preference elicited by ethanol administered into the ventral tegmental area. In this way, higher doses of ethanol are required to observe a preference for the ethanol associated context in pain suffering animals. Finally, the long-term ethanol exposure paradigm was employed to evaluate the influence of inflammatory pain on relapse, by measuring the Alcohol Deprivation Effect. Results showed that alcohol-deprived rats under inflammatory pain develop Alcohol Deprivation Effect after alcohol reintroduction. The magnitude of the Alcohol Deprivation Effect, however, does not differ from the control group. These last data highlight the necessity of finding the appropriate animal model that reflects the existing clinical evidence and allows us to study the alcohol-related behavioral implication of pain-induced alterations of the mesocorticolimbic system. |
| اللغة: | English |
| الوصول الحر: | https://explore.openaire.eu/search/publication?articleId=dedup_wf_001::62f0a7c839c315be1cc63ac47ed4cad5Test https://hdl.handle.net/10550/75245Test |
| حقوق: | OPEN |
| رقم الانضمام: | edsair.dedup.wf.001..62f0a7c839c315be1cc63ac47ed4cad5 |
| قاعدة البيانات: | OpenAIRE |
| الوصف غير متاح. |