دورية أكاديمية
Dissection of TGF-beta/Smads in the renal inflammation and fibrosis. ; 转化生长因子/Smads信号蛋白在肾脏炎症和纤维化中的作用 ; CUHK electronic theses & dissertations collection ; Zhuan hua sheng zhang yin zi/Smads xin hao dan bai zai shen zang yan zheng he xian wei hua zhong de zuo yong
| العنوان: | Dissection of TGF-beta/Smads in the renal inflammation and fibrosis. ; 转化生长因子/Smads信号蛋白在肾脏炎症和纤维化中的作用 ; CUHK electronic theses & dissertations collection ; Zhuan hua sheng zhang yin zi/Smads xin hao dan bai zai shen zang yan zheng he xian wei hua zhong de zuo yong |
|---|---|
| المساهمون: | Meng, Xiaoming., Chinese University of Hong Kong Graduate School. Division of Medical Sciences. |
| سنة النشر: | 2012 |
| المجموعة: | The Chinese University of Hong Kong: CUHK Digital Repository / 香港中文大學數碼典藏 |
| مصطلحات موضوعية: | Transforming growth factors-beta, Cellular signal transduction, Kidneys--Diseases--Etiology, Transforming Growth Factor beta--physiology, Signal Transduction, Kidney Diseases--etiology |
| الوصف: | 目的： 转化生长因子－1（TGF-β1）通过与II型受体结合而引起I型受体活化，进一步激活其下游信号分子蛋白Smad2 和Smad3，它们与Smad4（Co-Smad）结合后形成Smad复合体并发生核转移，从而发挥广泛的生物学效应。同时，整个TGF-β信号通路又受到其抑制因子Smad7的负反馈调节。研究结果显示Smad3是肾脏炎症和纤维化中重要的致病分子，相反，Smad7在多种肾脏疾病中起保护作用。然而，由于转化生长因子II型受体（TβRII），Smad2 或Smad4基因敲除的小鼠无法存活，这些分子在TGF-β1介导的肾脏炎症和纤维化中的功能尚未见报道。因此，本研究旨在剖析TβRII、Smad2 和Smad4 在肾脏疾病发生发展中的作用及机制。 ; 方法：本研究利用Cre/LoxP系统分别靶向敲除小鼠肾小管上皮细胞的TβRII、Smad2 或者Smad4，通过结扎小鼠单侧输尿管建立梗阻性肾病模型，观察这些分子对肾脏炎症和纤维化的影响，并用体外实验进行验证。具体实验结果请参见本论文第III,IV, V章。 ; 结果：通过分析，本论文取得以下新的发现： ; (1) TβRII在TGF-β1介导的肾脏炎症和纤维化的双向调节中起到了决定性的作用：研究结果显示条件性敲除TβRII明显抑制TGF-β/Smad3介导的肾脏纤维化，同时增强NF-κB引起的肾脏炎症反应。由此可见，TRII不仅仅是TGF-β/Smad信号通路的启动因子，更决定了TGF-β1对肾脏炎症和纤维化的双向性调节。(参见第III章) ; (2)尽管Smad2和Smad3结构相似并共同介导了TGF-β1的生物学效应，本研究意外发现Smad2可反向调节Smad3引起的纤维化。体内和体外实验共同证实，敲除Smad2基因增强了Smad3的磷酸化，核转位及其转录子活性，并能促进Smad3与I型胶原转录子的结合，进而加重肾脏纤维化（参见第IV章）。 ; (3)我们还发现Smad4不仅作为TGF-β/Smad信号通路的共有蛋白，它在TGF-β1介导肾脏炎症和纤维化中起到了重要的双向性调节作用：条件敲除Smad4显著降低了Smad7对NF-κB介导肾脏炎症的抑制作用，同时在转录水平（而非磷酸化水平）抑制Smad3的功能，从而减轻纤维化。（参见第V章） ; 结论：TβRII和Smad4 在TGF-β1介导肾脏炎症和纤维化中起到了重要的双向性作用；Smad2通过抑制Smad3信号传导和功能，在肾脏纤维化中起保护作用。 ; Objectives: TGF-β1 binds its receptor II (TβRII) and then activates receptor I to initiate the downstream Smad signaling, called Smad2 and Smad3 which bind a common Smad4 to form the Smad complex and then translocate to nucleus to exert its biological activities. This process is negatively regulated by an inhibitory Smad7. While the pathogenic role of Smad3 and the protective role of Smad7 in renal fibrosis and inflammation are clearly understood, the functional role of TβRII, Smad2 and Smad4 in kidney diseases remains largely unexplored due to the lethality of these knockout mice. Therefore, the aim of present study is to dissect the functional role of these TGF-β/Smad signaling molecules in renal inflammation and fibrosis. ; Methods: Kidney conditional knockout (KO) mice for TβRII, Smad2 and Smad4 were generated by crossing the FloxFlox mice with the kidney specific promoter driven Cre (KspCre) mice, in which TβRII, Smad2 or Smad4 were specifically deleted from the kidney tubular ... |
| نوع الوثيقة: | text |
| وصف الملف: | electronic resource; remote; 1 online resource (xxxv, 238 leaves) : ill. (some col.) |
| اللغة: | English Chinese |
| العلاقة: | cuhk:328224; http://library.cuhk.edu.hk/record=b5549453Test; https://repository.lib.cuhk.edu.hk/en/item/cuhk-328224Test |
| الإتاحة: | http://library.cuhk.edu.hk/record=b5549453Test https://repository.lib.cuhk.edu.hk/en/item/cuhk-328224Test |
| حقوق: | Use of this resource is governed by the terms and conditions of the Creative Commons “Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International” License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0Test/) |
| رقم الانضمام: | edsbas.D5253C65 |
| قاعدة البيانات: | BASE |
| الوصف غير متاح. |