| الوصف: |
Arylopiperazyny należą do jednej z grup ligandów receptorów serotoninowych 5-HT1A. Serotonina (5-hydroksytryptamina) jest neurotransmiterem, odgrywającym ważną rolę w Ośrodkowym Układzie Nerwowym (OUN). Zależność struktura-aktywność syntezowanych ligandów receptorów serotoninowych analizowana jest na podstawie testów in vitro i in vivo. Aktywność in vitro, najważniejsze źródło informacji o aktywności liganda do danego typu receptora, oceniana jest na podstawie stopnia wypierania selektywnie wiążącego się z nim radioliganda (np. [-3H]-8-OH-DPAT dla receptorów 5-HT1A). Wytypowane na podstawie badań in vitro ligandy (o powinowactwie do 50 nM) poddawane są z kolei testom behawioralnym (in vivo) na zwierzętach (myszach i szczurach), co pozwala na funkcjonalną charakterystykę (agonizm, antagonizm) ich oddziaływania z pre- i postsynaptycznymi receptorami OUN. Zrozumienie mechanizmu działania uganda z receptorem na poziomie molekularnym wymaga znajomości przestrzennej struktury liganda, receptora oraz kompleksu aktywnego ligand-receptor. Przestrzenna budowa receptora jest jednak wciąż nieznana. Nieznana więc jest także struktura kompleksu aktywnego ligand-receptor, chociaż eksperymenty mutagenetyczne pozwalają na określenie natury pewnych oddziaływań związku z biocząsteczką. Tak więc obecny stan wiedzy pozwala jedynie na tworzenie hipotetycznych modeli, tak receptora jak i jego kompleksu z ligandem. Jednym z najbardziej znanych ligandów receptorów serotoninowych 5-HT1A jest buspiron, charakteryzujący się wysokim powinowactwem i znaczną selektywnością w stosunku do innych podtypów receptorów serotoninowych. Elementy strukturalne buspironu znajdują się we wszystkich syntezowanych i analizowanych przez nas związkach. Aktywność otrzymanych połączeń do receptorów 5-HT1A oceniano w testach zarówno in vitro, jak i in vivo. Strukturę przestrzenną analizowano w oparciu o wyniki badań krystalograficznych, a konformacje w roztworach na podstawie pomiarów NMR. Efekty steryczne, które mogą mieć znaczenie dla zdolności wiązania liganda z receptorem, oceniano na podstawie wyników ESI-MS. W ostatnim czasie zsyntezowano połączenia z ograniczoną swobodą konformacji łańcucha alkilowego, które stanowią cenne narzędzia w modelowaniu oddziaływań ligand-receptor. |
