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Aging is a complex phenomenon defined as a time-dependent functional decline, progressive loss of physiological integrity and progressive increase in disease susceptibly. Adenosine A2A receptors (A2AR) are G protein-couple receptors that, upon binding of adenosine, lead to different transducing signals. Although having a protective effect, A2AR also play an important role in neurodegenerative disorders and are upregulated in the brain of Alzheimer and Parkinson patients. Previous studies from our collaborators showed that transgenic rats with neuronal overexpression of human A2AR (Tg (CaMKIIhA2AR)) have depressive-like behavior, impaired hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and, as a result of this, increased levels of circulating corticosteroids. The aim of this work was to evaluate, by histopathology, the impact of the neuronal overexpression of human A2AR in the onset of specific or age-associated lesions in transgenic Sprague Dawley rats. Comprehensive necropsy and histopathology were performed in 37 Wild-type (Wt) and 39 transgenic (Tg) rats, at specific time-points, ranging from 12 to 126 weeks of age. Univariate and multivariate statistical analysis were performed to investigate the association between the phenotype and genotype. Briefly we found that Tg rats are 2.7 times more likely to develop systemic pathology than Wt rats [Odds ratio (OR) 2.745, IC 95% 1.0.07-6.997; (p<0.05)]. In the heart cardiomyopathy was the most frequent lesion both in Wt and Tg rats, and its incidence did not differ between groups [OR 0.82; IC 95% 0.315-2.139, (p>0.05)]. In blood vessels, mineralization was the most frequent lesion and Tg rats were 5.5 times more likely to develop this lesion than Wt [OR 5.486, IC 95% 1.776- 17.074; (p<0.05)]. In lung, alveolar histiocytosis and alveolar septa mineralization were the most frequent lesions and Tg rats were 7.7 times more likely to develop lung pathology than Wt [OR 7.7, IC 95% 1.604-37.19; (p<0.05)]. In kidney, chronic progressive nephropathy was the most frequent lesion both in Wt and Tg rats, and its incidence did not differ between groups [OR 2.5, IC 95% 0.919-6.923; (p>0.05)]. Regarding adrenal gland pathology, vacuolation of the cortical cells was the most frequent lesion and Tg rats were 4.3 times more likely to develop this pathology than Wt [OR 4.3, IC 95% 1.156-16.248; (p<0.05)]. Mammary fibroadenoma was the most common tumor in our sample, being observed in one Wt and five Tg rats. Even in cases where no difference was seen when comparing Tg and Wt rats, all lesions found in our study were age-associated lesions, typical for this species, and their incidence correlated with age. Our results show a clear correlation between increased A2AR signaling in the brain and accelerated aging, in our sample, and although herein we did not explore the precise mechanism(s) through which this occurs, it could be linked to the fact that Tg rats have HPA-axis dysfunction and increased circulating levels of corticosterone, which translated into chronic stress. To our knowledge, this is the first study to characterize the systemic repercussion of neuronal overexpression of adenosine A2A receptors, which is seen in several degenerative disorders during the aging process.
RESUMO - O envelhecimento é um fenómeno complexo definido como um declínio funcional dependente do tempo, com perda progressiva da integridade fisiológica e aumento gradual da suscetibilidade a doenças. Os recetores de adenosina A2A (A2AR) são recetores acoplados à proteína G cuja ligação à adenosina leva a diferentes sinais de transdução. Apesar do seu efeito protetor, os recetores de adenosina A2A têm também um papel crítico em doenças neurodegenerativas e estão sobre expressos no cérebro de doentes de Alzheimer e Parkinson. Estudos recentes demostraram que ratos transgénicos com sobre expressão neuronal de A2AR (Tg (CaMKIIhA2AR)) apresentam comportamento depressivo e disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, resultando em níveis elevados de corticosteroides circulante. O objetivo deste estudo foi avaliar, por histopatologia, o impacto da sobre expressão neuronal de A2AR no fenótipo de envelhecimento de vários órgãos e sistemas, em ratos Sprague Dawley. Foi efetuada a necrópsia compreensiva e histopatologia em 37 ratos “Wild type” (Wt) e 39 transgénicos (Tg) com idade variável entre as 12 e as 126 semanas. Foi efetuada análise estatística univariável e multivariável para investigar a associação entre o fenótipo e o genótipo. Resumidamente, descobrimos que os ratos Tg foram 2.7 vezes mais suscetíveis a desenvolver patologia sistémica, comparativamente aos Wt [Odds ratio (OR) 2.745, IC 95% 1.0.07-6.997; (p<0.05)]. No coração, a lesão mais frequentemente diagnosticada foi cardiomiopatia e a sua incidência não variou entre Wt e Tg [OR 0.82; IC 95% 0.315-2.139, (p>0.05)]. Nos vasos sanguíneos, a lesão mais frequente foi a mineralização da parede, sendo que os ratos Tg foram 5.5 vezes mais suscetíveis a desenvolver esta lesão que os Wt [OR 5.486, IC 95% 1.776- 17.074; (p<0.05)]. Relativamente ao pulmão, as lesões mais frequentes foram a histiocitose alveolar e a mineralização dos septos alveolares. Os ratos Tg foram 7.7 vezes mais suscetíveis a desenvolver estas lesões que os Wt [OR 7.7, IC 95% 1.604-37.19; (p<0.05)]. Relativamente ao rim, a lesão mais frequente foi a nefropatia crónica progressiva e a sua incidência não variou entre os ratos Wt e Tg [OR 2.5, IC 95% 0.919-6.923; (p>0.05)]. Relativamente às adrenais, a lesão mais frequente foi a vacuolização das células da cortical e os ratos Tg foram 4.3 vezes mais suscetíveis para o desenvolvimento desta lesão que os Wt [OR 4.3, IC 95% 1.156-16.248; (p<0.05)]. Fibroadenoma mamário foi o tumor mais frequente, tendo sido observado em um rato Wt e cinco ratos Tg. Mesmo em casos onde não foi observada diferença entre ratos Wt e Tg, todas as lesões encontradas neste estudo são lesões muitas vezes associadas ao envelhecimento, típicas desta espécie e a sua incidência correlacionou-se com a idade. Os nossos resultados mostram uma relação clara entre a sobre expressão neuronal de A2AR e envelhecimento acelerado na nossa amostra, e apesar de não termos explorado os mecanismos específicos para tal acontecimento, poderá estar ligado ao facto dos ratos Tg terem disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e níveis elevados de corticosterona, o que se traduz em stress crónico. A conhecimento dos autores, este é o primeiro estudo a caracterizar as repercussões sistémicas da sobre expressão neuronal de A2AR, que é observada em várias doenças degenerativas durante o envelhecimento. |
