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Le mélanome cutané (MC) est le cancer le plus sévère des cancers de la peau dont l'incidence ne cesse d'augmenter. Malgré des avancées majeures dans la prise en charge du MC avec le développement des thérapies ciblées et de l'immunothérapie, le pronostic des patients atteint de MC reste mauvais. Dans le mélanome cutané, des altérations du métabolisme des sphingolipides, une classe de lipide particulier, ont été montrées par notre équipe et d'autres. Ces altérations pourraient avoir un rôle dans la survenue, la progression et la résistance aux thérapies et s'articulent essentiellement autour d'une diminution de la production du céramide, considéré comme un anti-oncométabolite, et en faveur d'une augmentation de sphingosine-1-phosphate, considéré comme un oncométabolite. La glucosylcéramidase, codée par le gène GBA, est une enzyme lysosomale qui catalyse la dernière étape du catabolisme des sphingolipides transformant le glucosylcéramide (GlcCer) en céramide. L'analyse d'un exome de patients atteints de MC a révélé des mutations faux-sens dans le gène GBA. Le déficit en GCase est connu pour être responsable de la maladie de Gaucher, une maladie de surcharge lysosomale dans laquelle les patients présentent une organomégalie avec ou sans troubles neurologiques. L'origine de ces symptômes serait l'accumulation du GlcCer qui n'est plus dégradé, ainsi que sa forme déacylée, la glucosylsphingosine (GlcSph). De plus, ces patients ont un risque accru de développer des cancers et notamment le mélanome cutané. Le rôle de ces métabolites dans le développement des cancers est évoqué. Parallèlement, les mutations de GBA, à l'état homozygotes mais aussi hétérozygotes, sont un facteur de risque de développer la maladie de Parkinson, une maladie neurodégénérative dans laquelle des agrégats d'alpha-synucléine sont retrouvés dans les neurones. Le déficit en GCase, via l'accumulation en GlcCer et GlcSph, favoriserait l'agrégation d'alpha-synucléine. De façon intéressante, les patients atteints de la maladie de Parkinson présente un ... |
