المؤلفون: Villard, Alexandre

المساهمون: Angers, Andriantsitohaina, Ramaroson, Boursier, Jérôme

مصطلحات موضوعية: Microbiote intestinal, Barrière intestinale, Barrière endothéliale, Fibrogenèse, Extracellular vesicles, Nafld, Gut microbiota, Intestinal barrier, Endothelial barrier, Fibrogenesis

الوقت: 610

الوصف: On estime aujourd’hui que la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) touche environ 30% de la population mondiale. La NAFLD peut évoluer en une forme inflammatoire appelée stéatohépatite non alcoolique (NASH) et entrainer l’apparition d’une cirrhose et d’un cancer hépatique. Plusieurs acteurs sont impliqués dans la physiopathologie de la NAFLD/NASH dont notamment le microbiote intestinal. Le foie et le microbiote intestinal interagissent via de nombreux échanges regroupés sous le terme d’« axe intestin-foie », maintenant l’homéostasie de l’hôte. En revanche, une modification du microbiote intestinal, ou dysbiose, peut perturber cet équilibre. La dysbiose est associée à plusieurs effets délétères comme la déstabilisation des barrières intestinale et endothéliale ainsi qu’une inflammation hépatique. La translocation du lipopolysaccharide (LPS) dans la circulation sanguine peut être à l’origine de cette inflammation. Le LPS est capable de rejoindre le foie par la veine porte et d’induire une réponse pro-inflammatoire en stimulant le récepteur de typeToll 4 (TLR4) des cellules hépatiques. Plusieurs études ont montré que le LPS peut être transporté par les vésicules extracellulaires (VEs). Les VEs sont des petites structures sphériques produites par les cellules eucaryotes et procaryotes. Bien que l’implication des VEs dérivées du microbiote intestinal dans l’inflammation systémique et l’insulino-résistance ai récemment été décrite, leurs potentiels rôles dans la NAFLD/NASH reste encore à découvrir. Ainsi, nous avons démontré que les VEs dérivées des selles des patients NASH (i) augmentaient la perméabilité intestinale par un mécanisme dépendant de la kinase de la chaine légère de la myosine, et la perméabilité endothéliale par un mécanisme TLR4-dépendant (ii) contribuaient à l’inflammation endothéliale (iii) et à la fibro genèse en activant les cellules stellaires. Nos résultats démontrent que les VEs dérivées du microbiote intestinal sont des acteurs majeurs dans la physiopathologie de la NAFLD/NASH et pourraient ...

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المؤلفون: Bousseau, Simon

المساهمون: Angers, Lenaers, Guy, Andriantsitohaina, Ramaroson

مصطلحات موضوعية: Angiogenèse, Croissance tumorale, Pharmacothérapie, Métabolisme endothélial, Glycosylation, Angiogenesis, Cancer growth, Pharmacotherapy, Endothelial metabolism, 616.994, 615.5

الوصف: Les thérapies anti-angiogéniques actuelles sont limitées, et cibler le métabolisme endothélial représente une nouvelle stratégie prometteuse. Parmi la famille de glycomimétiques Phostines, le composé PST 3.1a possède des propriétés anti-tumorales contre le glioblastome à la fois in vitro et in vivo. L’objectif de ce projet est d’étudier l’impact de PST3.1a sur l’angiogenèse et le métabolisme endothélial. L’angiogenèse est un processus complexe décrivant la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir d’une vasculature préexistante, dirigée par des facteurs pro-angiogéniques locaux tel que le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF). L’angiogenèse intervient dans différentes conditions pathologiques, et notamment la croissance tumorale. PST 3.1a (10 μM) inhibe les principales étapes menant à l’angiogenèse in vitro, parmi lesquelles la migration, la prolifération, l’adhésion et la formation de tubes. PST 3.1a réduit également l’angiogenèse in vivo dans les modèles murins et du poisson zèbre, ainsi que l’angiogenèse tumorale et la progression du glioblastome. En particulier nos résultats démontrent une diminution d’interaction entre le récepteur au VEGF 2 et la galectine 1, cette interaction étant décrite comme cruciale dans le cadre des résistances tumorales face aux thérapies anti-angiogéniques actuelles. Ces résultats fournissent une ouverture thérapeutique sur une approche innovante et originale contre les pathologies associées à une angiogenèse excessive, tel que le cancer. ; Actual anti-angiogenic therapies are limited, and targeting endothelial metabolism is a new promising strategy. One of the lead compound of the Phostin family, PST 3.1a has anti-glioblastoma properties both in vitro and in vivo. The objective of the present study was to assess the effect of PST3.1a on angiogenesis and endothelial metabolism. Angiogenesis is a complex process describing the growth of new blood vessels from existing vasculature, triggered by local pro-angiogenic factors such as the vascular endothelial ...

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المؤلفون: Frifra, Mehdi

المساهمون: Angers, Andriantsitohaina, Ramaroson, Renou, Jean-Pierre

مصطلحات موضوعية: Obésité, Maladies Métaboliques, Criblage cellulaire, Stress oxydant, Accumulation des lipides, Apoptose, Obesity, Metabolic diseases, Cellular screening, Oxidative stress, Lipid accumulation, Apoptosis, 616.39

الوصف: L’obésité est la pathologie métabolique la plus répandue dans le monde, induisant le développement de maladies telles que la stéatose hépatique non-alcoolique et l’athérosclérose. L’approche nutritionnelle apparaît primordiale dans la prévention de ces désordres métaboliques. Des études ont démontré une relation inverse entre la consommation de végétaux et le développement de maladies métaboliques. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’impact des conditions de culture et de conservation couplé à la variabilité génétique de deux végétaux (pommes et carottes) sur des modèles cellulaires dont la fonction est altérée lors de l’obésité (hépatocytes et adipocytes). Quatre variétés de pommes (Gala, Golden Delicious, Granny Smith et Pink Lady) ont été stockées selon quatre modes de conservation tandis que six variétés de carottes (Karotan, Bolero, Presto, Deep Purple, Kintoki et Blanche des Vosges) ont été cultivées selon quatre méthodes différentes. La stratégie de ce projet consiste en une mise en place de protocoles adéquats pour le criblage cellulaire dans différents processus métaboliques tels que l’apoptose, l’accumulation des lipides et le stress oxydant. Le criblage cellulaire a démontré une variabilité des effets des échantillons dépendant de la conservation, de la culture et de la variabilité génétique. Ces résultats ont permis de les classer en fonction de leurs effets bénéfiques. Les deux échantillons de pommes ayant le plus haut potentiel anti-apoptotique sur les cellules endothéliales ont été choisis afin de déterminer leurs mécanismes d’actions. Les résultats montrent que le mécanisme d’action de ces échantillons met en jeu la modulation du stress oxydant. ; Obesity is a metabolic disorder that is spreading worldwide. Obesity can lead to many diseases such as non-alcoholic fatty liver disease or atherosclerosis. Nutritional approach appears to be an essential strategy for the prevention of metabolic disorders. Indeed, some studies show the correlation between vegetables’ consumption and decrease of ...

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المؤلفون: Milbank, Edward

المساهمون: Angers, Universidad de Santiago de Compostela, Andriantsitohaina, Ramaroson, Lopez, Miguel

مصطلحات موضوعية: Obésité, Régulation centrale, Exosomes, Libération, Ciblage neuronal, Ampk dn, Obesity, Central Regulation, Delivery, Neuronal Targeting, 616.398

الوصف: A ce jour, les thérapies anti-obésité restent limitées. De récente études ont fourni des résultats prometteurs en démontrant une diminution du poids de la souris via une injection stéréotaxique d’une forme dominante négative de l’AMPK (AMPK DN) directement dans le noyau ventromédial hypothalamique (VMH). Cependant, le potentiel thérapeutique de cette thérapie génique se voit entravé par une libération non spécifique de l’AMPK suite à une injection intraveineuse, plus adaptée à une approche clinique. Nous avons donc développé une approche de « nanobiomédecine » en utilisant des exosomes - nanovésicules contenant des lipides, des protéines et des acides nucléiques - pour délivrer l’AMPK DN spécifiquement au niveau du VMH. Des cellules dendritiques immatures ont été utilisées pour produire des exosomes non-inflammatoires. Pour permettre le ciblage spécifique du VMH par les exosomes, les cellules dendritiques ont été transfectées pour exprimer Lamp2b, une protéine exosomale, fusionnée au peptide de ciblage neuronal RVG. De façon intéressante, les exosomes Lamp2b-RVG ont été localisés au niveau du cerveau suite à une injection intraveineuse. Les exosomes Lamp2b-RVG ont ensuite été chargés par l’AMPK DN sous le contrôle d’un promoteur spécifique du VMH, apportant une double spéficité tissulaire aux exosomes. Les exosomes Lamp2b-RVG chargés avec l’AMPK DN induisaient une diminution de la phosphorylation de l’acetyl-CoA carboxylase dans des cellules Neu2A in vitro. De plus, l’injection intraveineuse d’exosomes Lamp2b-RVG chargés avec l’AMPK DN induisait une perte de poids de l’animal après 6 jours de traitement, démontrant le potentiel de cette approche de « nanobiomédecine ». ; Actual pharmacological therapies for treating obesity are limited. Promising results on decreasing mice body weight were obtained using a ventromedial nucleus hypothalamic (VMH) stereotaxic injection of a dominant negative isoform of AMPK (AMPK DN). However, DNA-mediated therapeutic potential is hampered by inadequate tissue specific delivery ...

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المؤلفون: Trzepizur, Wojciech

المساهمون: Angers, Gagnadoux, Frédéric, Andriantsitohaina, Ramaroson

مصطلحات موضوعية: Hypoxie intermittente, Obésité, Dysfonction endothéliale, Dysfonction mitochondriale, Intermittent hypoxia, Obesity, Mitochondrial dysfunction, Endothelial dysfunction, 616.398

الوصف: L’augmentation constante de l’obésité dans les populations occidentales accroit la prévalence de nombreuses maladies liées au surpoids parmi lesquelles le syndrome d’apnées hypopnées du sommeil (SAHOS). Le SAHOS et l’obésité représentent deux facteurs de risque indépendants du développement de maladie cardiovasculaires (CV) et métaboliques. Etant souvent associés en pratique clinique, l’étude de leurs effets vasculaires et métaboliques spécifiques est difficile. Pour nous affranchir de cette problématique, nous avons étudié chez la souris, les effets respectifs et combinés d'un régime riche en graisse et/ou de 15 jours d'exposition à des conditions d'hypoxie intermittente (HI) mimant le SAHOS, sur les paramètres vasculaires et métaboliques. L’HI seule n'avait aucun impact sur le bilan-glucido lipidique, la fonction mitochondriale hépatique et la fonction vasculaire des animaux. Les animaux soumis au RRG présentaient une dyslipidémie,une stéatose hépatique, une dysfonction mitochondriale ainsi qu'une une dysfonction endothéliale. Lorsque l’HI était appliquée aux animaux recevant le RRG, l’ensemble de ces dysfonctions vasculaires, hépatiques et mitochondriales était prévenu mais une hyperinslinémie marquée était notée. Ce travail illustre les effets polymorphes de l’HI qui, pour des durées d’exposition courtes, pourrait présenter des effets bénéfiques sur les altérations associées à l’obésité qui contrastent avec les effets délétères à plus long terme décrits dans le SAHOS. ; Decades increases the prevalence of many overweigh tassociated diseases including obstructive sleep apnea (OSA). Both OSA and obesity are considered as independent cardio-vascular and metabolic risk factors.The frequent association of OSA and obesity in clinical setting makes difficult to investigate their independent contribution to metabolic and vascular diseases. In the present thesis, we aimed to evaluate the impact of a short term intermittent hypoxia (IH), (animal model of OSA), of a high fat diet (HFD), and of both experimental ...

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المؤلفون: Dayoub, Ousama

المساهمون: Angers, Andriantsitohaina, Ramaroson

مصطلحات موضوعية: Delphinidine, Lymphocyte T, Inflammation, Syndrome métabolique, Prolifération, Différenciation, Apoptose, Récepteur aux oestrogènes, Delphinidin, T lymphocyte, Metabolic syndrome, Proliferation, Differentiation, Apoptosis, Estrogen receptor, 615.5, 616.39

الوصف: L'obésité et ses complications métaboliques comme le syndrome métabolique (SM) deviennent des épidémies mondiales qui partagent une composante commune qu’est l'inflammation chronique. Les acteurs principaux de cette inflammation sont les lymphocytes T. L’utilisation des polyphénols capables de moduler les fonctions de lymphocytes T pour lutter contre les maladies métaboliques inflammatoires fait l’objet de nombreuses investigations. Dans cette étude, nous avons analysé l'effet de la delphinidine, un anthocyane connu pour préserver l'intégrité de l'endothélium par un mécanisme dépendant au récepteur aux oestrogènes alpha (ERα), sur la prolifération, l’apoptose et la différentiation de lymphocytes T isolés à partir de sujets sains et de patients atteints de SM. La delphinidine diminue la prolifération et l’apoptose de lymphocytes T isolés à partir de sujets sains et stimulés par différents agents mitogènes et proapoptotiques, respectivement. Par ailleurs, la delphinidine inhibe la différenciation des lymphocytes vers des profilsTh1, Th17 et Treg, sans affecter le profil Th2. Enfin, la delphinidine inhibe la prolifération, l’apoptose et la différenciation des lymphocytes T isolés à partir de patients présentant des risques cardiovasculaires associés au SM. Les mécanismes moléculaires mis en jeu ont été identifiés, avec l’implication d'ERα, d'ERK1/2, de NFAT et d'HDAC en relation avec le signal calcique. Nos résultats suggèrent que la delphinidine, en agissant sur ERα, via des cibles cellulaires multiples, pourrait représenter une nouvelle approche pour traiter les troubles métaboliques inflammatoires chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire. ; Obesity and its metabolic complications like metabolic syndrome (MetS) are becoming worldwide epidemics which share a common component of chronic low-grade inflammation. T lymphocytes play a central role in the triggering of this inflammatory process. Modulation of T lymphocytes functions by using polyphenols, as a possible approach to alleviate ...

العلاقة: http://wwwTest.theses.fr/2016ANGE0051

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