دورية أكاديمية
C/EBPα Confers Dependence to Fatty Acid Anabolic Pathways and Vulnerability to Lipid Oxidative Stress–Induced Ferroptosis in FLT3 -Mutant Leukemia
| العنوان: | C/EBPα Confers Dependence to Fatty Acid Anabolic Pathways and Vulnerability to Lipid Oxidative Stress–Induced Ferroptosis in FLT3 -Mutant Leukemia |
|---|---|
| المؤلفون: | Sabatier, Marie, Birsen, Rudy, Lauture, Laura, Mouche, Sarah, Angelino, Paolo, Dehairs, Jonas, Goupille, Léa, Boussaid, Ismael, Heiblig, Maël, Boet, Emeline, Sahal, Ambrine, Saland, Estelle, Santos, Juliana, Armengol, Marc, Fernández-Serrano, Miranda, Farge, Thomas, Cognet, Guillaume, Simonetta, Federico, Pignon, Corentin, Graffeuil, Antoine, Mazzotti, Céline, Avet-Loiseau, Hervé, Delos, Océane, Bertrand-Michel, Justine, Chedru, Amélie, Dembitz, Vilma, Gallipoli, Paolo, Anstee, Natasha, Loo, Sun, Wei, Andrew, Carroll, Martin, Goubard, Armelle, Castellano, Rémy, Collette, Yves, Vergez, François, Mansat-de Mas, Véronique, Bertoli, Sarah, Tavitian, Suzanne, Picard, Muriel, Récher, Christian, Bourges-Abella, Nathalie, Granat, Fanny, Kosmider, Olivier, Sujobert, Pierre, Colsch, Benoit, Joffre, Carine, Stuani, Lucille, Swinnen, Johannes, Guillou, Hervé, Roué, Gael, Hakim, Nawad, Dejean, Anne, Tsantoulis, Petros, Larrue, Clément, Bouscary, Didier, Tamburini, Jerome, Sarry, Jean-Emmanuel |
| المساهمون: | Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse (CRCT), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité), Faculté de médecine Genève, Université de Genève = University of Geneva (UNIGE), Swiss Institute of Bioinformatics Lausanne (SIB), Université de Lausanne = University of Lausanne (UNIL), Leuven Cancer Institute Leuven, Belgium (LKI), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon, Hospices Civils de Lyon (HCL), Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (UNICANCER/CRCL), Centre Léon Bérard Lyon -Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Josep Carreras Leukaemia Research Institute (IJC), MetaboHUB-MetaToul, MetaboHUB-Génopole Toulouse Midi-Pyrénées Auzeville (GENOTOUL), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Médicaments et Technologies pour la Santé (MTS), Université Paris-Saclay-Institut des Sciences du Vivant Frédéric JOLIOT (JOLIOT), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Queen Mary University of London (QMUL), The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research (WEHI), University of Melbourne, Peter MacCallum Cancer Center, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Institut Paoli-Calmettes (IPC), Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC), Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole (IUCT Oncopole - UMR 1037), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre Régional d'Exploration Fonctionnelle et Ressources Expérimentales (CREFRE), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI), École normale supérieure de Lyon (ENS de Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Université Jean Monnet - Saint-Étienne (UJM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Service de Pharmacologie et Immunoanalyse (SPI), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Paris-Saclay-Institut des Sciences du Vivant Frédéric JOLIOT (JOLIOT), Université Paris-Saclay, MetaboHUB-IDF, Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-MetaboHUB-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Laboratoire Innovations en Spectrométrie de Masse pour la santé (LI-MS), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Médicaments et Technologies pour la Santé (MTS), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-MetaboHUB-IDF, Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-MetaboHUB-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-MetaboHUB-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), CEA- Saclay (CEA), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Leuven Cancer Institute (LKI), Leuven, Belgium, ToxAlim (ToxAlim), Université de Toulouse (UT)-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INP - PURPAN), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires (Infinity), 2018/Ligue Nationale de Lutte contre le Cancer C57799/A27964/Cancer Research UK (CRUK) Institut National Du Cancer (INCa) |
| المصدر: | EISSN: 2159-8290 ; Cancer Discovery ; https://hal.inrae.fr/hal-04166110Test ; Cancer Discovery, 2023, 13 (7), pp.1720-1747. ⟨10.1158/2159-8290.CD-22-0411⟩ |
| بيانات النشر: | HAL CCSD American Association for Cancer Research |
| سنة النشر: | 2023 |
| المجموعة: | HAL Lyon 1 (University Claude Bernard Lyon 1) |
| مصطلحات موضوعية: | [SDV]Life Sciences [q-bio] |
| الوصف: | International audience ; Although transcription factor CCAAT-enhancer binding protein α (C/EBPα) is critical for normal and leukemic differentiation, its role in cell and metabolic homeostasis is largely unknown in cancer. Here, multiomics analyses uncovered a coordinated activation of C/EBPα and Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) that increased lipid anabolism in vivo and in patients with FLT3-mutant acute myeloid leukemia (AML). Mechanistically, C/EBPα regulated the fatty acid synthase (FASN)–stearoyl-CoA desaturase (SCD) axis to promote fatty acid (FA) biosynthesis and desaturation. We further demonstrated that FLT3 or C/EBPα inactivation decreased monounsaturated FA incorporation to membrane phospholipids through SCD downregulation. Consequently, SCD inhibition enhanced susceptibility to lipid redox stress that was exploited by combining FLT3 and glutathione peroxidase 4 inhibition to trigger lipid oxidative stress, enhancing ferroptotic death of FLT3-mutant AML cells. Altogether, our study reveals a C/EBPα function in lipid homeostasis and adaptation to redox stress, and a previously unreported vulnerability of FLT3-mutant AML to ferroptosis with promising therapeutic application. Significance: FLT3 mutations are found in 30% of AML cases and are actionable by tyrosine kinase inhibitors. Here, we discovered that C/EBPα regulates FA biosynthesis and protection from lipid redox stress downstream mutant-FLT3 signaling, which confers a vulnerability to ferroptosis upon FLT3 inhibition with therapeutic potential in AML. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 1501 |
| نوع الوثيقة: | article in journal/newspaper |
| اللغة: | English |
| العلاقة: | info:eu-repo/semantics/altIdentifier/pmid/37012202; hal-04166110; https://hal.inrae.fr/hal-04166110Test; PUBMED: 37012202; WOS: 001049286400001 |
| DOI: | 10.1158/2159-8290.CD-22-0411 |
| الإتاحة: | https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0411Test https://hal.inrae.fr/hal-04166110Test |
| رقم الانضمام: | edsbas.D2D951FF |
| قاعدة البيانات: | BASE |
| DOI: | 10.1158/2159-8290.CD-22-0411 |
|---|